内乳淋巴结评估及处理在乳腺癌治疗和预后评估中的应用研究进展

邵长秀，周鹏，李小磊，岳涛，徐婧，庄大勇

1 锦州医科大学研究生院，辽宁锦州121001；2 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院甲状腺乳腺外科

乳腺癌发病率位于女性恶性肿瘤首位。内乳淋巴结是乳腺癌淋巴转移的重要途径之一。利用小颗粒核素示踪剂进行动态淋巴显像，可观察到由注射点向各级内乳淋巴结逐级引流的现象，证实其是乳腺癌内乳区淋巴引流的“第一站”［1］。内乳淋巴结和腋窝淋巴结病理状态是乳腺癌分期的重要依据。由于内乳淋巴结解剖位置较深，体积较小，手术难度较大，目前国内大多数医院不常规进行内乳淋巴结清扫，临床实践中往往忽略对内乳淋巴结状态的评估，低估内乳淋巴结状态对疾病预后的价值。内乳淋巴结活检可进一步完善乳腺癌淋巴结病理分期和TNM 病理分期，从而指导和规范乳腺癌患者的个体化治疗。现就内乳淋巴结状态评估及处理在乳腺癌治疗和预后评估中的应用研究进展进行综述。

1 内乳淋巴结的影像学评估

目前，超声和CT是最常用来评估内乳淋巴结状态的影像学手段。超声凭借无创、操作简便、价格低廉等优势被广泛应用于临床工作。JI 等［2］根据内乳淋巴结状态分组，回顾性分析278 例乳腺癌患者的超声影像特点，发现转移性的内乳淋巴结超声表现为皮质增厚（≥1.9 mm），无结门，多发（≥2个）。以长径10.5 mm、短径4.5 mm 和皮质层厚度1.9 mm 作为鉴别内乳淋巴结转移和良性淋巴结的最佳临界值，其敏感性分别为62.9%、71.4%和91.4%，特异性分别为90.7%、77.8%和86.7%。长径、短径结合内乳淋巴结结构类型的敏感性和特异性分别为74.1%和83.3%。然而，超声显像内乳淋巴结也有不足之处，因受胸骨及肋骨的影响，超声检查仅显示肋间隙的内乳淋巴结状态，而胸骨及肋骨后的内乳淋巴结无法评估。超声引导下的内乳淋巴结穿刺已应用于临床［3］。CT 可以较清晰地显示内乳淋巴结的大小、形态、位置及与周围组织的关系，但是内乳淋巴的显像也易受胸骨、肋骨及胸肌等因素的干扰。MRI 可以进一步评价内乳淋巴结的内部情况。LU 等［4］对乳腺癌患者行增强MRI 检查，根据淋巴结强化显影缺损和淋巴结扩张（直径＞1.5 mm 或超过对侧淋巴管直径的50%）等形态改变判定淋巴结转移，其敏感度和特异度分别为86.2%和95.3%。由于MRI 检查价格昂贵，且在评估内乳淋巴结状态方面不具有特异性，因而MRI 评估内乳淋巴结的价值仍待研究。另外，显像最具有价值的是PET-CT，其独有的融合图像功能，将PET 图像与CT 图像融合，可以同时反映病灶的病理生理变化及形态结构，提高诊断的准确性。PET-CT可以发现纵隔、中轴和内乳淋巴结的转移，且在检测溶骨性骨转移方面可能比核素扫描有更高的准确性。PAYDARY 等［5］肯定了PET-CT在预测新辅助化疗疗效方面的作用，其对预后危险分层的诊断价值更高。PET-CT 对检测局部复发有很高的敏感度和特异度，因此推荐用于肿瘤标志物升高的无症状患者。随着对乳腺癌认识的深入，PET-CT 的效用可以进一步扩大，但因价格昂贵，不宜单纯用来评估内乳淋巴结状态。

2 内乳淋巴结的处理

2.1 示踪剂的选择 目前，核素联合染料双示踪的方法是国内外指南推荐的首选示踪法［6-7］。亚甲蓝、专利蓝是目前国内外最常用的蓝染料示踪剂，其价格低廉、操作简便且无明显不良反应。利用核素作为示踪剂检测内乳淋巴结有较高的检出率［8］。QIU等［9］将0.4 ～1.5 mL 的99mTc-硫胶体（0.5 ～1.2 mCi）注射在乳腺6：00 和12：00位置，距乳头2 ～4 cm处的腺体实质内，通过增加注射部位和注射剂量，增加局部张力，使内乳淋巴结的检出率提高至70.9%［10-11］。随着医疗技术的不断提高，不断有新的示踪方法问世，如吲哚菁绿、超声造影、超顺磁性氧化铁等，各种示踪剂各有利弊，并没有广泛应用于临床。关于示踪剂的选择，应根据患者实际情况、医生经验及当地医疗水平综合考虑。

2.2 清扫方法 20 世纪90 年代，有学者追踪随访了行Halsted 乳房切除术和扩大乳房切除术加内乳淋巴结清扫术的乳腺癌患者的生存率，发现两组患者的生存曲线无明显差异，由此认为内乳淋巴结清扫手术创伤大，有损伤内乳血管、淋巴管及胸膜的风险，并发症多且无明显生存获益［12］。国内贺青卿等［13］分析了113 例接受经肋间隙内乳淋巴结活检的乳腺癌患者的病例资料，认为此法具有操作简便、创伤小、安全性高的特点，为准确评估乳腺内乳淋巴结状态提供了可行的方法。OGAWA 等［14］首次报道腔镜内乳淋巴结切除术，此法利用胸腔入路，解决了传统手术切除内乳淋巴结术野不清晰、手术范围受限制等弊端。QI 等［15］收集了2005 年—2009 年共337例乳腺癌患者的资料，验证了经肋间隙内乳淋巴结活检和内镜淋巴链切除是评估内乳淋巴结状态的有效方法，有助于更准确地评估肿瘤分期、手术风险和选择放化疗方案，以提高患者的生存率。随着达芬奇机器人手术系统在多学科的应用，贺青卿等［16］率先使用达芬奇机器人手术系统进行内乳淋巴链切除术。达芬奇机器人使术者获得更加清晰、立体、放大的视野，弥补了传统手术的弊端。由于使用达芬奇机器人清扫内乳淋巴链并非常规手术，仍处于摸索阶段，收集手术例数较少，因此，并没有对机器人清扫内乳淋巴链术后并发症发生率较腔镜手术明显降低的结论进行统计验证。而且，由于达芬奇机器人设备费用较高，且术者需经过专业的技术培训并具备熟练的操作机器能力，该术式尚未能广泛运用于临床实践。

3 内乳淋巴结处理在乳腺癌治疗中的应用

3.1 内乳淋巴区放疗 关于内乳淋巴区放疗的指征，2021版NCCN指南指出，乳腺癌根治术后腋窝转移淋巴结≥4 个的患者为1 类推荐，即强烈建议行内乳淋巴结放疗；1 ～3个腋窝淋巴结阳性的患者为2A类推荐，即建议行内乳淋巴结放疗。BUDACH 等［17］对三项大型临床试验进行荟萃分析显示，针对高危乳腺癌患者［腋窝淋巴结阳性和（或）中央、内侧肿瘤］进行内乳和内侧锁骨上区放疗可以显著延长患者总生存时间（HR=0.85，95%CI0.75 ～0.96）、无病生存时间（HR=0.85，95%CI0.77 ～0.94）和无远处转移生存时间（HR=0.82，95%CI0.73 ～0.92）。根据腋窝淋巴结转移情况实行个体化的治疗，将会降低患者的复发风险，延长寿命。对于内乳区的靶区选择，各指南存在争议，但是内乳淋巴结转移多位于第1、2、3 肋间［18］，需综合考虑放疗对心肺的毒性作用。过度的放疗会抵消综合治疗带来的最大获益，放疗可导致患者发生心脏意外的可能性增加，尤其是增加了左侧乳腺癌术后放疗患者的心因死亡率［19］。国外学者研究指出，把预测性更高的胸导联第五导联作为预测心脏事件发生的评价指标，心脏平均照射剂量每增加1 倍，缺血性心脏病风险将增加7%［20］。需要接受乳腺癌术后放疗且HER-2 阳性的患者若应用曲妥珠单抗，因药物本身可增加心脏毒性，放疗前对心功能的评估及放疗剂量的选择应更加严格，以确保综合治疗的最大获益［21］。区域淋巴结（包括内乳淋巴结）照射组较未行区域淋巴结照射组发生Ⅱ级以上急性肺炎的概率增加（分别为1.2%、0.2%，P=0.01）［22］。另一项研究发现，接受胸壁放射治疗的乳腺癌患者1年后再次行放射治疗后定量/再灌注扫描，几乎所有患者均出现了左肺灌注降低［23］。

传统的放疗体位为仰卧位，有学者根据俯卧位心脏因重力原因向胸壁贴近，从而更好地避开心脏选择放射野，降低心血管疾病发生率，从而提出了“俯卧位放疗”。此法使乳腺腺体较大患者更受益，但是对于左侧乳腺癌放疗患者不利，因俯卧位使靶区心脏照射范围增大，增加了心脏及心血管损伤的风险［24］。因此综合考虑，对于乳腺癌患者的放疗，应该根据患者自身情况进行个体化治疗。有研究表明，质子放射治疗和深呼吸屏气技术可降低放疗对心肺的影响［25-26］。深呼吸可增大靶区与心肺的距离，深呼吸屏气技术在左乳腺癌放疗中的应用有效地降低了放疗对心脏和肺的辐射剂量。质子放射技术是根据质子的物理特性，使正常组织能够受到最小的辐射，这项新技术能够在根本上解决放疗对心肺损伤的问题，减少放疗远期并发症，有着很好的发展前景。由于放疗对心肺造成损伤，为了最大获益，关于内乳区放疗的范围也存在争议。LI 等［27］发现，转移性的内乳淋巴结主要集中在第1、2 肋间，并且在第1 肋骨上缘上方也可以观察到转移的淋巴结，因此建议乳房内淋巴链的上界与锁骨下静脉相距5 mm，这样才能与复发风险高的乳腺癌患者锁骨上临床靶区的尾缘相连。目前，多数乳腺癌根治术患者需要接受术后放疗，可在患者放疗期间预防性应用药物以对抗放疗对心肺造成的影响。

3.2 新辅助化疗患者内乳淋巴结状态评估 对中晚期乳腺癌患者实行新辅助化疗已广泛应用于临床。新辅助化疗可使部分患者达到乳腺癌原发灶和转移淋巴结的病理完全缓解。内乳淋巴结是乳腺癌引流的重要途径，新辅助化疗可能会影响内乳淋巴结的状态，也影响新辅助化疗后对内乳区的诊疗计划。贺青卿等［28］根据是否行新辅助化疗，回顾性分析了305 例行乳腺癌各式改良根治术与经肋间隙内乳淋巴结切除活检术患者的临床资料，发现新辅助化疗组的内乳淋巴结转移率和TNM 病理分期改变率明显高于无新辅助化疗组，表明新辅助化疗不能使所有患者内乳淋巴结达到完全病理缓解，患者仍可能有转移或复发的风险。新辅助化疗后对内乳区的处理也尤为重要。新辅助化疗前对内乳淋巴结状态进行准确评估，可确定新辅助化疗前乳腺癌病理分期，决定是否行内乳淋巴结活检术或切除术，指导包括放疗在内的术后个体化治疗，避免治疗不足或过度治疗。如何准确评估新辅助化疗前内乳淋巴结的状态，是一个亟待解决的问题。

4 内乳淋巴结状态与乳腺癌预后的关系

4.1 内乳淋巴结活检的适应证 目前，各指南并未明确指出内乳淋巴结活检的适应证。乳腺癌扩大根治术相关研究显示，28% ～52%的腋窝淋巴结阳性患者存在内乳淋巴结转移，5%～17%的腋窝淋巴结阴性患者存在内乳淋巴结转移［29-30］。根据腋窝淋巴结转移情况推断内乳淋巴结转移情况并不符合临床实践。数据显示，腋窝淋巴结阳性患者，内乳淋巴结转移风险更大。GONG 等［31］纳入18 项研究（2 427例），分析结果显示，内乳淋巴区转移率的合并估计值为15%，腋窝淋巴结阳性是内乳淋巴结转移的强预测指标（OR=6.01，95%CI3.49～10.34），并认为内乳淋巴结活检应常规在腋窝淋巴结阳性患者中实施。BUDACH 等［17］对三项大型临床试验结果进行分析，综合考虑认为，肿块位于患侧乳腺中央及内侧象限的情况也应归入内乳淋巴结活检适应证。有学者［32］收集了2014 年—2017 年收治的腋窝淋巴结阳性的126例乳腺癌患者的临床资料，分析发现，94例（74.6%）成功显像内乳淋巴结并接受内乳淋巴结活检，内乳淋巴结转移率为38.3%（36/94），内乳淋巴结转移率与腋窝淋巴结阳性数目和肿瘤大小均有关；94 例行内乳前哨淋巴结活检的患者均可获得更准确的淋巴结分期，其中36例内乳前哨淋巴结活检阳性患者行内乳区放疗，58 例内乳前哨淋巴结活检阴性患者避免了内乳区放疗。总之，内乳前哨淋巴结活检应该常规在临床腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中实施，并有选择地在临床腋窝淋巴结阴性（内乳淋巴结高转移风险，中央、内侧肿瘤）的乳腺癌患者中实施。

4.2 内乳淋巴结转移、复发及患者预后 据报道，内乳淋巴结的总转移率为18%～33%，多伴有腋窝淋巴结转移，然而还有2%～11%的仅存在内乳淋巴结转移而不存在腋窝淋巴结转移的患者［33］。有学者对2 269例行乳腺癌扩大根治术患者的病例资料分析研究发现，内乳淋巴结转移可能与患者的年龄、原发肿瘤的大小及位置和腋窝淋巴结的转移状态有关。当腋窝淋巴结数目为0、1 ～3、4 ～6、≥7枚时，内乳淋巴结的转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，认为腋窝淋巴结阳性数目越多，内乳淋巴结的转移率越高［34］。目前，关于评估内乳淋巴结复发频率的文献尚不全面。CHEN等［35］等对2003年—2008年行胸部CT检查的8 867例乳腺癌患者资料进行分析，发现乳腺癌内乳淋巴结复发者133例，复发率为1.5%，复发风险低。术后乳腺癌复发患者的典型胸部CT表现为同侧内乳淋巴结肿胀，局部肿块和胸骨侵蚀多位于第2、3肋间；分析数据得出，肿瘤大小（HR=0.5，95%CI0.4 ～0.8，P=0.002）和ER/PR阳性（HR=0.6，95%CI0.4 ～0.9，P=0.006）是延缓内乳淋巴结复发的独立因素。ER/PR 既是内乳淋巴结复发的影响因素，也是内乳淋巴结复发后总生存期的影响因素。仅有内乳淋巴结复发和（或）局部病变的患者预后良好。早在20 世纪70 年代，VERONESI 等［36］认为内乳淋巴结和腋窝淋巴结均无转移时比单一转移时预后好，内乳淋巴结或腋窝淋巴结单一转移者预后相似，内乳淋巴结和腋窝淋巴结同时有转移时预后最差，且无论腋窝淋巴结状态如何，内乳淋巴结的状态对患者预后都有重要意义。内乳淋巴结的状态决定内乳淋巴结是否需要处理，有助于指导乳腺癌的手术范围。应对高度怀疑内乳淋巴结转移的患者行内乳淋巴结清扫，可避免治疗不足或过度治疗。

综上所述，内乳淋巴结是乳腺癌转移的一个重要途径，内乳淋巴结的状态对患者预后有重要意义。在进行充分影像学评估后，内乳前哨淋巴结活检应常规在腋窝淋巴结阳性和腋窝淋巴结阴性并伴有内乳淋巴结高转移风险的乳腺癌患者中实施，以评估内乳淋巴结的状态，明确乳腺癌的病理分期，避免治疗不足或过度治疗的问题，指导更精确的治疗。