不同孕酮水平的妇科腹腔镜手术患者瑞芬太尼靶控输注联合七氟醚吸入麻醉效能比较

谭美云，曾伟，幸泽艇，刁胜翠，白彩霞，张春元

中山市博爱医院麻醉科，广东中山528400

既往研究已证实，孕酮与其代谢产物具有镇静、镇痛等作用［1-2］，女性周期性波动的孕酮水平影响全身麻醉药物效能［3］。前期研究发现，生理周期不同孕酮水平可影响吸入麻醉药物的最低肺泡有效浓度（MAC）［4］。然而目前气管插管全身麻醉常规应用肌松药，一定程度上限制了MAC 评价吸入麻醉效能的应用价值。因此，越来越多的研究者采用抑制肾上腺素能反应呼气末肺泡内最低有效浓度（MACBAR）评价吸入麻醉药物效能［5］。七氟醚是应用最为广泛的吸入麻醉药物，临床工作中常应用七氟醚复合阿片类药物维持麻醉深度，复合应用阿片类药物既可以避免单纯应用吸入麻醉导致的术中镇痛不足及术后躁动等，也可以降低七氟醚MACBAR及用量［6］。在瑞芬太尼靶控输注的背景下，女性生理周期中不同孕酮水平对七氟醚MACBAR的影响尚不明确。2019年6 月—2021 年6 月，本研究对比观察了不同孕酮水平（卵泡期和黄体期）的妇科腹腔镜手术患者瑞芬太尼靶控输注联合七氟醚吸入麻醉的效能，为女性患者腹腔镜手术麻醉提供用药参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 择期拟行全麻下腹腔镜手术的妇科疾病患者60 例，年龄18～45 岁，BMI＜24，ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级，按孕酮水平分为卵泡期组（孕酮＜1 ng/mL）和黄体期组（孕酮＞5 ng/mL）［4］各30例。患者按手术顺序依次进入序贯试验［7-8］，试验过程卵泡期组剔除3例，黄体期组剔除2例，两组均至第23号病例后完成6 个交叉并停止试验，故实际序贯试验病例数两组均为23 例。卵泡期组年龄（32.82 ± 5.14）岁、身高（1.62±0.39）m、BMI 21.82±3.15；黄体期组年龄（32.61 ± 5.13）岁、身高（1.60 ± 0.46）m、BMI 21.24 ± 1.95。两组患者年龄、身高、BMI 等一般资料具有可比性（P均＞0.05）。排除标准：困难气道；合并心脑血管、肺部疾病；电解质紊乱；有药物过敏史或存在麻醉禁忌证；存在卵巢、子宫附件疾病或手术史。本研究通过医院伦理委员会审批，所有患者自愿参与并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患者术前30 min 肌内注射阿托品0.01 mg/kg，禁食8 h、禁饮2 h。患者入室后平卧，开放右侧上臂桡静脉通道，并于10 min内输入乳酸林格液300 mL进行快速扩容，再以5 ～8 kg/（mL·h）持续滴注。常规进行ECG、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、SpO2监测，进行标准化的Narcotrend 监测麻醉深度。两组在七氟醚诱导前先以瑞芬太尼1 ng/mL 靶控输注，在到达效应室浓度后，按七氟醚潮气量法进行麻醉吸入诱导，待患者睫毛反射消失、Narcotrend 监测值降至C0阶段后，静脉给予维库溴铵0.15 mg/kg，待下颌松弛后行气管插管并接呼吸机通气，并继续以瑞芬太尼1 ng/mL 靶控输注联合目标浓度七氟醚进行麻醉维持。术中维持合适的外科手术麻醉深度至Narcotrend D2～E0阶段（NTI 指数46 ～27）［9］，采用定容呼吸模式，调整呼吸参数，维持PETCO235 ～45 mmHg、SpO298%以上。插管完成后给予目标浓度的七氟醚维持，待七氟醚目标浓度维持15 min后进行手术切皮操作。

1.3 HR、MAP 检测 分别于切皮前1、3 min 和切皮后1、3 min 检测MAP、HR，取平均值。若切皮后患者MAP、HR 平均值较切皮前的平均值高出15%，判定为肾上腺素能反应阳性；反之判定为肾上腺素能反应阴性［7］。

1.4 七氟醚MACBAR测算 按改良序贯试验法原则判定手术切皮时两组患者的肾上腺素能反应，进一步测定两组七氟醚MACBAR。两组七氟醚初始呼气末目标浓度均为2.5%，相邻梯度为0.5%。若第1 例切皮时肾上腺素能反应为阳性，则下1例呼气末目标浓度增加至3%；若第1 例切皮时肾上腺素能反应为阴性，则减小一个梯度至2.0%，直到3 个上下交叉波形出现，将第3个连续波形后的最后1个浓度值重新设定为平衡点，浓度梯度下降至0.3%，继续进行改良序贯试验，直到一共完成6 个交叉后终止试验。计算平衡点后的呼气末七氟醚浓度平均值，即为MACBAR。当肾上腺素能反应阳性时，为无效呼气末浓度。当判定为七氟醚无效浓度时，立即增大七氟醚呼气末浓度至适宜麻醉深度后再进行手术操作。

1.5 不良反应观察 观察低血压、心动过缓、术后恶心呕吐、躁动等不良反应发生情况。如发生过敏反应立即停止试验，静脉给予地塞米松10 mg。对发生心动过缓者静脉给予阿托品0.5 mg。发生低血压时静脉予麻黄碱5 mg。发生恶心呕吐时静脉给予托烷司琼5 mg。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（IQR）表示，采用非参数秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组切皮前后HR、MAP 比较 卵泡期组和黄体期组患者切皮前后HR、MAP 差异无统计学意义。见表1。

表1 卵泡期组和黄体期组切皮前后HR、MAP比较（±s）

表1 卵泡期组和黄体期组切皮前后HR、MAP比较（±s）

组别卵泡期组切皮前切皮后黄体期组切皮前切皮后n 23 23 HR（次/分）74.80±3.81 75.87±6.17 76.35±6.67 77.50±8.15 MAP（mmHg）63.98±4.35 68.30±6.21 66.48±6.81 70.15±6.91

2.2 两组七氟醚MACBAR比较 卵泡期组、黄体期组七氟醚MACBAR分别为1.65% ± 0.35%、1.36% ±0.34%，黄体期组七氟醚MACBAR低于卵泡期组，减少约18%（P＜0.05）。见图1。

图1 两组患者七氟醚MACBAR的序贯试验结果

2.3 两组麻醉相关不良反应发生情况比较 所有患者均一次插管成功，未见术后恶心呕吐。卵泡期组和黄体期组各出现1例术后躁动。卵泡期组出现2 例低血压，1 例心动过缓。黄体期组出现1 例心动过缓伴随低血压。给予阿托品后心率血压均回升。两组不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

MAC 是评价吸入麻醉药效强度的常用指标，指在一个大气压下与纯氧同时吸入时，能使50%的患者在切皮时不发生体动（摇头、四肢运动等）反应的最低肺泡浓度［10］。目前，腹腔镜手术中应用肌松药物可提供良好的气管插管条件并保护气道。全麻中常规应用肌松药物后，不再通过评估体动反应测定MAC，而是以MACBAR作为药物效能的评价指标［5］。但吸入麻醉药的MAC 受许多因素的影响，其中年龄、种族、妊娠、体质量的影响较为明显［11］。七氟醚是一种具有镇静、肌松等作用的新型吸入麻醉药物，具有起效快、苏醒快、可控性强的药理特点，麻醉效能明显，广泛用于全身麻醉腹腔镜手术［12］，但其存在镇痛不足、术后躁动、长时间持续吸入有发生脑损害风险等缺点［13-15］。目前已证实，舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片类药物可以降低七氟醚MACBAR，其中瑞芬太尼以快速、短效、持续输注无蓄积的药理特点在临床应用中更具有优势，可作为吸入麻醉复合用药中理想的静脉靶控药物［6-7］。女性生理周期性孕酮水平波动对麻醉也有一定影响［3］。黄体期患者七氟醚平均消耗速率较小，七氟醚用量较少［4］。孕酮不仅具有麻醉镇痛镇静效应，对脑组织也具有一定的保护作用［16］，因此，研究孕酮对七氟醚麻醉效能的影响具有重要意义。

本研究比较了孕酮水平差距十几倍的卵泡期与黄体期女性患者妇科腹腔镜手术时瑞芬太尼靶控输注联合七氟醚吸入麻醉的效能，结果显示黄体期患者较卵泡期患者七氟醚MACBAR减少约18%，表明较高孕酮浓度的黄体期患者七氟醚麻醉效能增强，试验中不排除瑞芬太尼与孕酮在降低七氟醚MACBAR上存在着协同效应，需要进一步大样本量的临床研究验证。

在试验设计上，本研究参照既往试验采用瑞芬太尼1 ng/mL 靶控浓度，这个浓度既是临床常用靶控浓度，也是降低七氟醚MACBAR在安全阈值范围内的有效浓度，太高的靶控浓度可将七氟醚MACBAR降低至0.4 MACBAR，存在术中知晓的风险［8］。研究表明，黄体期患者七氟醚MAC 及用量减少［4］。考虑到瑞芬太尼与较高浓度的孕酮在降低七氟醚MACBAR上可能存在协同效应，故试验中瑞芬太尼靶控浓度不宜选择过高。本研究中，两组患者年龄、身高、BMI 差异无统计学意义，可排除上述因素可能对七氟醚MACBAR的影响。既往研究中，学者用瑞芬太尼1 ng/mL 靶控浓度可降低腹腔镜气腹刺激时七氟醚MACBAR至2.4%，七氟醚MACBAR降低了48%［8］。本研究中，切皮刺激时七氟醚MACBAR较小，与临床相符。孕酮及其代谢产物的麻醉作用机制复杂，可通过多种途径影响麻醉效应，包括触发脊髓阿片系统的激活［17］、作用于脑啡肽产生镇痛效应［18］、减轻炎症反应、降低疼痛敏感性［19］、调节GABAA 受体通路、产生大脑皮质抑制效应等［20］。

本研究中，卵泡期组和黄体期组患者切皮前后HR、MAP 差异无统计学意义。所有患者均一次插管成功，未见术后恶心呕吐，卵泡期和黄体期组各出现1 例术后躁动，卵泡期组出现2 例低血压、1 例心动过缓，黄体期组出现1例心动过缓伴随低血压，给予阿托品后心率血压均回升。孕酮水平较高的黄体期组在血流动力学参数和不良反应发生情况方面未见明显优势，这可能是两组均采用瑞芬太尼靶控输注的背景剂量，由于瑞芬太尼有着良好的镇静镇痛及抑制交感神经活性的作用，故两组的血流动力学参数波动及不良反应发生情况差异不大。

综上所述，瑞芬太尼靶控输注联合七氟醚吸入麻醉的妇科腹腔镜手术患者MACBAR受孕酮水平影响有所差异，处于黄体期的患者较卵泡期患者七氟醚MACBAR减少（约18%），孕酮水平较高的患者七氟醚麻醉效能增强。本研究尚存在几点不足：最低肺泡有效浓度受许多因素的影响，术中未进行血气分析，不排除内环境差异等不确定因素的影响；由于设备和基础设施的限制，未对孕酮的麻醉作用机制进行深入研究；个体孕酮每日波动的差异仍可能对研究结果产生一定影响。我们将综合考虑这几项因素，进一步完善试验设计，验证本研究结论。