急性肺血栓栓塞症合并血小板减少1例

陈文浩，张妍，夏书月，李云霞*

（1.沈阳医学院2020级内科学硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院2019级内科学硕士研究生；3.沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症医学科）

患者女，29 岁，未婚，以“咳嗽、咳痰、胸痛伴发热2 d”为主诉于2020 年10 月12 日入院。患者2 d前劳累、感冒后出现咽痛、咳嗽，夜内咳嗽明显，咳少许黄痰，伴有胸痛，呼吸及平卧时明显，同时伴有呼吸费力，自觉发热，体温未测，无明显畏寒及寒战，伴有周身乏力、关节酸痛，于家中口服“阿莫西林、布洛芬”，症状未见明显缓解，为求进一步诊治入我院急诊。急诊完善相关检查，血常规：白细胞计数21.6×109/L，中性粒细胞计数17.32×109/L，中性粒细胞百分比80.3%，淋巴细胞百分比12.8%，血小板计数54×109/L，血红蛋白122 g/L，C 反应蛋白82.23 mg/L。肺CT：双肺炎性改变，双侧胸腔积液，见图1，排除新型冠状病毒肺炎后，急诊以社区获得性肺炎收入院。

图1 1例PTE合并血小板减少患者入院时的双侧肺部CT图像

患者平素体质良好，月经周期不规则，2020年7 月于沈阳市某三甲医院诊断多囊卵巢综合征，口服二甲双胍缓释片及炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）治疗，口服1个月后换用中药治疗（具体成分患者不清）。2014年体检时发现血小板减少，最低值不详，未系统诊治，未行骨髓穿刺明确病因。近30 d 内未服用过抗凝药物。否认吸烟、饮酒等不良嗜好。否认肝炎、肺结核等其他疾病史。否认血栓家族史。

入院查体：神志清，营养良好，体温36.4 ℃，脉搏97 次/min，呼吸18 次/min，血压124/74 mmHg，口唇无发绀，双肺底可及少量湿啰音，心率97 次/min，心律不齐，腹软无压痛，双下肢无浮肿。入院后心电图显示窦性心律不齐，T波倒置（Ⅲ、aVF、V1、V2导联）；血气分析（鼻导管吸氧1 L/min 情况下）：氧分压90 mmHg，二氧化碳分压32.8 mmHg；D-二聚体16.10 mg/L，纤维蛋白原降解产物50.1 mg/L；复查C 反应蛋白137.83 mg/L，降钙素原＜0.05 ng/ml。入院初步诊断：社区获得性肺炎、肺炎旁胸腔积液、血小板减少、多囊卵巢综合征。

入院后经验性给予头孢地嗪抗感染治疗，但患者D-二聚体明显升高（16.10 mg/L），排除妊娠状态、手术创伤、心肌梗死、脑梗死、重症感染，D-二聚体明显升高不能除外肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）。根据PTE临床可能性评分表（修订版Geneva 评分），2 分=低度可能，建议患者行肺动脉增强CT以明确是否有PTE的可能性。当日完善肺动脉增强CT，结果显示：双肺动脉分支多发栓塞，双侧少量胸腔积液，见图2。确定诊断：PTE（低危组）、社区获得性肺炎、肺炎旁胸腔积液、血小板减少、多囊卵巢综合征。

图2 1例PTE合并血小板减少患者入院后的双侧肺动脉增强CT图像

根据2018 PTE诊疗指南：患者危险分层为低危组（心脏彩超：肺动脉瓣、二尖瓣少量返流，B型脑钠肽、肌钙蛋白I 正常），立即启动抗凝治疗。因患者入院时就存在血小板减少，启动抗凝前需要明确导致血小板减少的原因。排除原发性因素（原发免疫性血小板减少症、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病）和继发性因素（抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、药物、甲亢等），再次复查血常规，结果回报：白细胞计数20.2×109/L，中性粒细胞计数15.79×109/L，中性粒细胞百分比78.4%，血小板计数53×109/L。血小板仍减少，考虑到普通肝素（UFH）半衰期较短，且有鱼精蛋白拮抗，抗凝药物暂选择UFH 抗凝。2020年10月13日予UFH泵入，在开始治疗的24 h内每4～6 h 监测活化部分凝血活酶时间（APTT），根据APTT调整剂量，使APTT在24 h内达标，维持于正常值的1.5～2.5倍。同时密切观察有无肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的出现以致血小板的进一步减少。随着肝素化治疗的进程，APTT 逐渐达标，见图3。在此治疗过程中，密切监测血小板变化，血小板计数一直上升，见图4。肝素治疗第9天，血小板计数稳定在109×109/L左右，停用肝素泵入，改磺达肝癸钠注射液（江苏恒瑞医药有限公司0.5 ml∶2.5 mg）7.5 mg日1次皮下注射。治疗过程中，D-二聚体逐渐下降，见图5。

图3 1例PTE 合并血小板减少患者抗凝治疗后APTT走势图

图4 1例PTE合并血小板减少患者抗凝治疗后血小板计数走势图

图5 1例PTE合并血小板减少患者抗凝治疗后D-二聚体走势图

2020 年10 月23 日，患者复查肺动脉增强CT：双肺动脉未见异常，双肺炎性改变，双侧胸腔积液，见图6。患者无任何不适，继续应用磺达肝癸钠抗凝治疗，同时继续静脉滴注头孢地嗪抗感染。10月24日复查白细胞计数8.0×109/L，中性粒细胞计数4.63×109/L，血小板计数134×109/L；APTT 28.9 s；C 反应蛋白2.95 mg/L，PCT＜0.05 ng/ml。10 月27 日复查血小板计数137×109/L，APTT 27.4 s。患者出院，出院后口服利伐沙班片（拜瑞妥）20 mg，日1次，二甲双胍缓释片（格华止）0.5 g，日1次。

图6 1例PTE合并血小板减少患者抗凝治疗后复查肺动脉增强CT

出院后1个月，患者于我院复查，血常规：血小板计数151×109/L，凝血功能：APTT 28.6 s，双肺CT：双肺下叶陈旧性病变，较前明显吸收。

在此治疗过程中，因患者存在多囊卵巢综合征及胰岛功能异常，相关科室会诊，完善空腹血糖、C肽、胰岛素，餐后1 h、2 h血糖检查，建议使用胰岛素增敏药物二甲双胍缓释片，继续口服格华止。妇科会诊：建议停用达英-35。

因患者既往存在血小板减少，为进一步除外有无血液系统疾病，2020年10月14日于上级医院血液科就诊，完善血小板相关检查，血小板聚集率AA：57.2%（正常值大于50%）。因AA 正常，建议患者随访、定期监测，必要时完善骨髓穿刺。

讨论 血小板减少症不仅是一种出血性疾病，同时也是一种血栓前疾病。正常人群血小板计数范围因年龄、性别和种族而异。2020 年《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》指出，血小板参与机体对病原体的防御过程，自身消耗增加可能是感染性疾病导致血小板减少症的主要机制（证据水平Ⅲ～Ⅳ；推荐等级B），建议将血小板计数＜100×109/L 作为中国人群血小板减少症的判定标准［1］。血小板减少常见病因包括原发性因素和继发性因素。PTE 患者早期血小板可有下降趋势，其发生机制目前尚未十分明确。新版PTE 指南推荐，对于合并血小板减少的PTE 患者，建议积极筛查血小板减少的病因［2-3］。

血小板通过多种途径参与了感染性病原体的防御过程，血小板自身消耗增加、生成减少以及免疫损伤等因素共同导致血小板计数减少［4］。本例患者此次入院血小板减少原因考虑可能与细菌感染相关，但同时不能除外血液系统原发疾病基础上合并细菌感染，也不能除外PTE 患者早期的血小板减少。抗感染、抗凝治疗后，血小板逐渐上升至正常，虽然患者既往曾有血小板减少，但具体数值不清，是否＜100×109/L 亦不清楚。本例患者在上级医院完善了血小板相关检查，血小板聚集率AA：57.2%（正常值大于50%）。

对于合并血小板减少的患者，如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间？临床上对于血小板减少症合并静脉血栓栓塞症的患者，急性期治疗过程中为降低HIT 发生率、降低出血风险及监测方便性，一般使用低分子肝素，而避免UFH 抗凝。此病例抗凝治疗应用了UFH，是考虑到UFH半衰期较短，抗凝易于监测，且鱼精蛋白可以快速逆转其作用。本例患者抗凝、抗感染过程中，血小板逐渐上升，并无下降。PTE 患者合并血小板减少是否一定不能应用UFH 抗凝，可具体情况具体分析，需谨慎评估出血、血栓再发风险后，制定相对低风险抗栓方案，抗凝治疗相对安全，溶栓治疗可能存在高出血风险。因此，个性化抗凝及对症治疗是此类患者治疗的关键。

考虑到磺达肝癸钠不会影响血小板，停用肝素后，给予其皮下注射抗凝治疗。磺达肝癸钠为选择性Ⅹa因子抑制剂，通过与抗凝血酶特异性结合，介导对Ⅹa因子的抑制作用。磺达肝癸钠不和HIT抗体发生交叉反应，目前没有证据表明磺达肝癸钠可以诱发HIT。且研究已证实，磺达肝癸钠与低分子肝素疗效相似。Büller［5］等的一项多中心随机双盲试验结果，在154个中心纳入2 205例深静脉血栓患者，结果表明磺达肝癸钠和依诺肝素的安全性和有效性相似。

关于PTE 的原因：风湿三项、抗核抗体谱、ANCA 系列正常，抗心磷脂抗体正常，同型半胱氨酸正常，B型脑钠肽、肌钙蛋白I正常，抗凝血酶Ⅲ、PC、PS 正常（上级医院化验），双下肢静脉彩超正常，肝功、肾功、血糖、血脂均正常，乙肝、艾滋病、梅毒检测均正常，甲功正常。PTE病因可能与患者口服避孕药物（达英-35）、感染等综合因素有关。达英-35药物说明书明确提到不良反应：所有使用该药的女性静脉和动脉血栓的风险增加，最常见静脉血栓栓塞症，其次动脉血栓栓塞症。而感染等其他因素在患者口服达英-35造成血液高凝状态的基础上又加剧了PTE的发生。