系统免疫炎症指数对Child-Pugh B级肝细胞癌术后预后预测价值

谈燚，尹宏祥，段家康，刘双池，庞青，范龙飞

（蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科，安徽 蚌埠 233000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为世界上第六大常见的恶性肿瘤和第二大肿瘤相关死亡的常见原因［1］，大多数的病例主要与乙型肝炎病毒感染有关［2］。对于可切除的HCC 目前首选的治疗方式仍是手术切除，Child-Pugh（C-P）分级作为评估术前肝功能分级的评分系统及手术切除可行性的指标之一，已得到广泛的认可，目前大多数可用的HCC 治疗指南都采用了C-P 分级［3-4］。其中，对于C-P A级无腹水的HCC患者被认为是肝切除术后获得最佳结果的条件，同时对于在C-P C 级的HCC 患者，建议考虑行肝移植治疗［5-6］。可是，对于C-P B级的HCC患者的治疗尚未达成一致的共识［7］，由于这些患者的肝功能介于保存良好和终末期之间，存在中度、部分受损的情况，因此治疗的选择仍然困难和具有争议［8］。

系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）已被证明是多种类型肿瘤（包括HCC、结直肠癌和小细胞肺癌、胰腺癌）的有效和强有力的预后指标［9-10］。SII 结合了外周血淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数。有研究表明SII可能比中性粒细胞计数和淋巴细胞计数比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）对HCC 患者在预测预后方面更具有价值［11-12］。本研究旨在探讨SII对C-P B级HCC患者术后预测价值方面的研究，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究人群 回顾性分析2010年9月至2015年9 月在我院肝胆外科行腹腔镜下根治性手术的165例HCC 患者的临床资料。纳入标准：（1）经术后病理组织学证实为HCC；（2）乙肝表面抗原均呈阳性；（3）首次行腹腔镜下根治性肝肿瘤切除术；（4）C-P B 级；（5）均予以抗病毒治疗，病毒计数控制在正常范围内。排除标准：（1）再次肝切除；（2）合并丙型肝炎病毒感染；（3）混合型肝细胞癌；（4）远处转移；（5）合并血液病、营养不良或无法耐受手术治疗者；（6）术前选择介入、化疗、靶向药物等治疗方式。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集 通过病案联众及病例系统提取年龄、性别、肿瘤特征（肿瘤的数目、直径）、肝硬化病史、术前血清学检查（血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、甲胎蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数）等资料。血液分析均于术前7 d 内抽取HCC 患者外周静脉血进行。SII（×109/L）=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。术前患者是否存在肝硬化以术前腹部彩超报告和术后病理报告为准。同时术后病理组织学诊断HCC 作为金标准。通过观察HCC 患者术后5 年总体生存的情况，根据ROC曲线计算得出SII的最佳截断值，将165例HCC患者分成低SII组和高SII组。

1.3 随访 患者出院后定期随访至2020 年9 月或死亡。随访内容主要包括腹部超声、腹部CT、腹部MRI、胸部X 线、血清学检查，同时记录术后复发和死亡情况。总体生存期（overall survival，OS）定义为从手术日期至癌症相关死亡的时间间隔（失访患者为最后一次随访时间或非癌症原因导致受试者死亡；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。无复发生存期（relapse-free survival，RFS）定义为从手术日期至第一次肿瘤复发的时间间隔（失访患者为最后一次随访时间或非癌症原因导致受试者死亡；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。平均随访时间为（31.87±19.65）个月。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0、R software version 4.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以［n（%）］表示，采用χ²检验。主要结局指标为OS 和RFS，采用Kaplan-Meier 曲线和Log-rank检验进行分析。所有具有统计学意义（P＜0.05）的变量进入多因素Cox 回归分析模型。将多因素有意义的进行整合分析建立新的HCC 术后5 年的死亡率及复发率预测模型，其预测效能采用C-指数展现，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SII最佳值的确定 根据HCC患者术后5年的生存情况绘制SII 的ROC 曲线，得出SII 的最佳截断值为300.09，其ROC曲线下面积为0.709。

2.2 不同SII 的HCC 患者的基线资料比较 根据SII 截断值将患者分为高SII 组（n=80）和低SII 组（n=85），2 组患者年龄＞60 岁、肿瘤直径＞5 cm、肝硬化比例比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 不同SII的HCC患者的基线资料比较

2.3 生存分析 经过60 个月随访得出，165 例HCC患者的术后5年总体生存率为48.5%，中位生存时间为29个月。高SII组相较于低SII组的HCC患者OS的越低（P＜0.01）（图1A）；同时高SII组的HCC患者其术后RFS也越低（P=0.00026）（图1B）。

图1 HCC患者生存曲线

2.4 HCC 患者术后OS 和RFS 的单因素及多因素分析 单因素COX分析得出，肿瘤大小（＞5cm/≤5cm）、肝硬化（是/否）、SII（高/低）与HCC 患者术后OS 相关；甲胎蛋白（＞400 ng/ml/≤400 ng/ml）、肿瘤大小（＞5 cm/≤5 cm）、SII（高SII/低SII）与HCC患者术后RFS相关。见表2。

表2 单因素COX分析影响HCC术后OS和RFS的因素

多因素COX 分析得出，肿瘤大小＞5 cm、肝硬化、高SII 是影响HCC 术后OS 的独立危险因素（P＜0.05），甲胎蛋白＞400 ng/ml、肿瘤大小＞5 cm、高SII 是影响HCC 术后RFS 的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 多因素COX分析影响HCC术后OS和RFS的因素

将COX 多因素回归分析结果有统计学意义的变量整合在一起，从而建立全新的预测模型，显示HCC 术后5 年的死亡率和复发率风险强度，得出该模型的预测效能C-指数，分别为0.781（95%CI：0.713～0.849）、0.717（95%CI：0.641～0.794）。

3 讨论

多年来，C-P分级系统已成为临床诊疗过程中应用最广泛的肝功能评估和疗效预测方法［13］。研究发现HCC 患者行肝切除术后其肝功能的保留是一个重要的预后因素，与术前肝功能代偿良好（C-P A级）的治疗相比，肝功能处于边缘（C-P B级）的HCC 患者的治疗往往需要考虑低侵袭性而不是可治愈性［14］。目前国内外对于C-P B级的HCC患者其最有益的治疗方式仍存在争议［15］。SII作为一种新型的系统炎症指标，研究发现，术前SII不仅与HCC 术后的预后密切相关，而且和肝移植术后的预后也密切相关［12，16］。本研究分析了165 例CP B级的HCC患者术后的预后，通过比较术前SII的高低与其临床资料发现，年龄、肿瘤直径、肝硬化等因素可能是术前SII 高低的独立影响因素（P＜0.05）。通过单因素分析，我们得出肿瘤大小（＞5 cm/≤5 cm）、肝硬化（是/否）、SII（高/低）与HCC 患者术后OS 相关，甲胎蛋白（＞400 ng/ml/≤400 ng/ml）、肿瘤大小（＞5 cm/≤5 cm）、SII（高SII/低SII）与HCC患者术后RFS相关。多因素COX回归分析进一步证实了：肿瘤大小（P＜0.01）、肝硬化（P=0.001）、SII（P=0.047）与HCC 患者的OS密切相关；甲胎蛋白（P=0.009）、肿瘤大小（P＜0.01）、SII（P=0.032）与HCC 患者的RFS 密切相关。

乙肝病毒携带者如果没有经过系统性的抗病毒治疗来延缓肝脏的纤维化进展过程，随着其年龄的不断增长，会由肝硬化状态逐步发展为HCC［17］，以及大多数的患者被诊断为HCC时可能已处于疾病的较晚期［18］，这也与本研究得出年龄是影响HCC 患者术后预后的影响因素（P＜0.01）相符。同时肝硬化患者进展到后期多合并脾脏功能的亢进、脾大、肝功能异常等，血液中的血小板计数往往是低于正常值的，这也能很好地解释本研究中HCC患者中低SII患者占比较高。先前已有研究报道了术前甲胎蛋白水平、肿瘤直径、肝硬化可以影响HCC 患者预后［19-20］。本研究与其结论相符。

Berardi等［21］研究发现通过绘制围手术期的诺模图可以良好预测C-P B 级HCC 患者行肝切除术后的预后，其指出不应该事先排除部分C-P B 级患者，因为这些HCC 患者行肝切除术后很可能获得良好的短期和长期结果。本研究通过将多因素分析有意义的指标整合在一起，希望可以建立一种全新的预测模型来更好地预测C-P B 级HCC 患者术后5年的死亡率及复发率。本研究中的预测模型是将甲胎蛋白（≤400 ng/ml/＞400 ng/ml）、肿瘤直径（≤5 cm/＞5 cm）、肝硬化（是/否）、SII（低SII/高SII）整合，通过计算HCC 术后5 年的死亡率和复发率风险强度，得出该预测模型的C-指数分 别 为0.781 （95%CI：0.713～0.849）、0.717（95%CI：0.641～0.794），这也表明该预测模型均具有良好的预测效能。

本研究也存在一定的不足之处，首先本研究的样本量较小，属于单中心的回顾性研究。其次本研究仅纳入C-P B 级的HCC 患者。当然也有研究通过SII 与NLR、PLR、MLR、PNI 等不同炎症指标之间比较或结合，得出其中可能更好地预测不同种类肿瘤的预后指标［22-24］。最后本研究仅纳入HCC 患者术前SII 的基线资料，对于术后SII 是否可以影响及指导预测HCC 患者术后预后亟待进一步研究证明。

综上所述，术前SII这一炎症指标可以用来评估C-P B级HCC患者术后的预后情况。