宫颈液基细胞学ASC-US患者病理特征及相关危险因素分析

程强，何莲芝

（皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽 芜湖 241001）

宫颈癌是发病率较高的妇科恶性肿瘤疾病之一，严重危害女性健康。在全世界范围内，每年约有60.4 万例新发病例和34.2 万例死亡病例［1］。三阶梯筛查方法是诊断的金标准，即脱落细胞学-阴道镜-活检病理［2］。宫颈液基细胞学检查在宫颈癌筛查中应用最为广泛，结果以未明确意义的不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）最为常见，在异常宫颈细胞学结果中占50%以上［3］。本研究回顾性分析我院妇科门诊经宫颈液基细胞学检查结果为ASC-US的194例患者的临床资料，分析其临床特征及相关危险因素，并讨论ASC-US患者的分流管理，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年9月至2021年1月在我院体检或因白带异常、异常子宫出血等原因就诊的且宫颈液基细胞学检查结果为ASU-US共194 例患者的临床资料。年龄21～79 岁，平均（47.00±11.03）岁，绝经89例，未绝经105例。患者均知情同意，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）临床资料完整；（2）均有性生活史，液基细胞学检查结果为ASU-US；（3）均行HPV 和阴道镜组织病理学检查；（4）无宫颈手术史：如宫颈激光手术、宫颈锥切术、全子宫切除术等；（5）未合并其他生殖器肿瘤。排除标准为：（1）临床资料不完整；（2）未进一步行HPV 和阴道镜检查；（3）有宫颈手术史；（4）合并其他生殖器肿瘤。

1.3 方法

1.3.1 宫颈液基细胞学检查 患者经期结束后3～7 d，采用专用的宫颈刷，刷取宫颈鳞柱状上皮交界处的脱落细胞，刷头置于保存液中。结果由2 名专业的病理科医生判读，细胞学诊断采用2001年国际癌症协会The Bethesda System分级系统［4］。

1.3.2 HPV 分型检测 采用华益美生物公司生产的HPV 分型试剂盒（批号：20163400768），进行荧光PCR 技术检测HPV 分型，包括13 种高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）、1种中危型和5种低危型。

1.3.3 阴道镜检查及宫颈组织活检 经宫颈液基细胞学检测结果为ASC-US的患者，进一步行阴道镜检查，由具有资质经验丰富的医师进行操作，在病变或可疑病变部位进行活组织取样和组织病理学检测，病理学诊断为慢性宫颈炎、低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）、宫颈癌（包括宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌）。将慢性宫颈炎、LSIL患者列为≤LSIL病变组，将HSIL和宫颈癌患者列为≥HSIL病变组。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。先采用单因素分析，将有统计学意义的变量进行等级资料的Logistic 回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈组织活检病理结果与年龄分布 194 例宫颈液基细胞学结果为ASC-US患者，其中病理结果为132 例慢性宫颈炎，11 例LSIL，42 例HSIL，9 例宫颈癌。HSIL 和宫颈癌即≥HSIL 病变组高发年龄为≥50 岁，占39.22%（20/51）；依次为40～49岁占35.30%（18/51），30～39岁占23.53%（12/51），＜30 岁占1.96% （1/51）。慢性宫颈炎和LSIL 即≤LSIL 病变组各年龄段的占比分别为≥50岁占43.36%（62/143），40～49 岁占27.27%（39/143），30～39 岁占23.08%（33/143），＜30 岁占6.29%（9/143）。≤LSIL 病变组和≥HSIL 病变组比较，在年龄分组（χ2=0.509，P＞0.05）和是否绝经（χ2=0.602，P＞0.05）方面比较差异无统计学意义。

2.2 2 组患者生育史、HPV 感染情况的单因素分析 194 例宫颈液基细胞学结果为ASC-US 患者，生育史分为孕次、产次、流产次数及避孕方式。将孕次分为≤2 和＞2 组，产次分为≤2 和＞2 组、流产次数分为＜2 和≥2 组、避孕方式分为是否使用避孕套。单因素分析显示≤LSIL 病变组和≥HSIL病变组中，孕次、流产次数和是否使用避孕套比较差异有统计学意义（P＜0.05），产次比较差异无统计学意义（P＞0.05）。将HPV 感染分为是否HPV 感染，具体分型分为16/18 高危型、除16/18其他高危型、其他非高危型及未感染，单因素分析显示≤LSIL 组和≥HSIL 组中，HPV 感染及高危型HPV 感染情况比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者生育史、HPV感染情况的单因素分析

2.3 ASC-US 患者宫颈活组织病理诊断HSIL 及以上病变的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中有统计学意义的指标，即孕次、流产次数、避孕方式、HPV 感染、HPV 感染分型纳入多因素Logistic 回归模型组。结果显示孕次＞2 次、不使用避孕套避孕、有HPV感染及高危型HPV感染均是ASC-US 患者发生HSIL 及以上病变的危险因素，见表2。

表2 ASC-US患者宫颈组织活检病理结果为HSIL及以上病变的多因素分析

3 讨论

目前在我国，宫颈液基细胞学检查仍然是宫颈癌筛查的主要方式，但当结果提示ASC-US，临床医生很难对其明确分类。ASC-US患者的组织学病理检查结果多样，其中包含慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤变和宫颈癌。相关文献报道：其原因可能与炎症刺激、宫内节育器放置、涂片固定不良、病理医生的主观判断、宫颈病变或浸润癌有关［5-6］。因此，分析ASC-US 患者病理及相关危险因素至关重要，旨在为ASC-US患者管理及个性化治疗提供一定的参考。

本研究分析194例宫颈液基细胞学为ASC-US患者的病理结果，慢性宫颈炎68.04%（132/194），LSIL 5.67% （11/194），HSIL 21.65% （42/194），宫颈癌4.64%（9/194）。孟瑜等［7］研究报道的3 607例ASC-US患者中慢性宫颈炎79.60%、LSIL 16.14%、HSIL 4.14%、宫颈癌0.14%；O'Connor等［8］研究报道ASC-US 患者HSIL 检出率16.82%、宫颈癌检出率3.95%。提示ASC-US患者若不予处理，可能会遗漏高级别病变甚至宫颈癌。

本研究发现病理结果≥HSIL 病变组和≤LSIL病变组年龄和绝经状态比较差异无统计学意义，但≥HSIL 病变组高发年龄为≥50 岁，占39.22%（20/51），其次为40～49 岁，占35.30%（18/51），其差异性可能与样本量较小，存在选择偏倚有关。相关文献报道，年龄增长，自身免疫机能降低，清除病毒感染的能力降低，且病毒持续性感染的机会增加，也使宫颈病变发生的概率上升，应引起对各年龄段ASC-US 患者规范化管理的重视［9］。

对ASC-US患者生育史相关因素分析发现，病理结果≥HSIL 病变组和≤LSIL 病变组孕次、流产次数和是否使用避孕套比较差异有统计学意义，Logistic 回归结果显示只有孕次＞2 次、不使用避孕套避孕是ASC-US 患者发生HSIL 及以上病变的危险因素，流产≥2次可能因为研究中样本量小与孕次存在共线性的问题导致回归模型未发现其差异有统计学意义。相关文献报道，多次分娩会对宫颈上皮细胞造成损伤，同时怀孕期间激素水平增加以及流产、分娩术后感染，免疫性下降，导致慢性宫颈炎、宫颈鳞状上皮外翻等，从而导致宫颈病变的发生［10-11］。在避孕方式上，使用避孕套避孕可以起到屏障作用，避免交叉感染以及降低HPV 感染的机会，朱长艳等［12］研究报道该方式有70%的保护效应。因此，ASC-US 患者应详细询问其生育史，当有孕次＞2 次、流产≥2 次及不使用避孕套避孕应综合评估病变风险，个体化处理。

在对HPV 感染情况调查发现，存在HPV 感染，特别是高危型HPV 感染的ASC-US 患者，病理结果≥HSIL 的危险性上升。这符合2019 年美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）发布的基于风险的宫颈病变的管理指南推荐，即使细胞学正常，高危型HPV感染或发生CIN Ⅲ和隐匿性癌的风险较高时，有必要转诊阴道镜检查［13］。

近年来，随着国内外学者对宫颈癌关键因素的深入研究，如抑癌基因P16、DNA 甲基化以及E6/E7mRNA 表达。陈奇民等［14］的研究结果提示，p16/Ki-67 双染检测可很好地分流宫颈液基细胞学为ASC-US和LSIL的患者，提高HSIL的检出率。李碧军等［15］的研究结果提示，PAX1基因的甲基化可有效分流宫颈液基细胞学为ASC-US的患者，具有较高的灵敏度和特异度。潘学景等［16］的研究结果提示，HPVE6/E7mRNA 检测特异性高，避免过度治疗，提高HSIL及以上病变的检出率。这些都为ASC-US患者的分流提供新思路。

综上所述，宫颈液基细胞学拟诊ASC-US 患者，临床医生不应视为模糊诊断，应基于病变风险个性化评估，同时考虑高危型HPV 感染、生育史以及年龄段等情况，制定个体化治疗方案，以免误诊及延误治疗。