二叶式主动脉瓣并存心肌病变的汇总分析

2022-03-31赵跃武陈阳牛冠男丰德京吴永健

中国循环杂志 2022年3期

赵跃武，陈阳，牛冠男，丰德京，吴永健

既往二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）与升主动脉病变的关系研究较多[1-4]。随着经导管主动脉瓣置换时代的到来[5-6]，BAV 受到更多的关注，其中部分患者亦并存心肌异常。那么，BAV 患者是否存在独立、潜在的心肌异常？BAV与并存的心肌异常之间是否如同升主动脉病变也有病因学上的联系？本文通过检索文献，对上述问题予以系统评价。

1 资料与方法

本研究遵循系统综述和Meta 分析优先报告规范（PRISMA 声明）[7]进行。

纳入标准：入选BAV 患者并存心肌病变的临床研究报道。排除无确切患病率数据和综述、个案等文献。

检索方案：以主题词结合自由词的方式在PubMed、Embase、中国知网检索2021 年10 月之前的中、英文研究，探究BAV 合并心肌病变的患病率及两者关系。英文检索词包括：cardiomyopathy、cardiomyopathies、myocardium、cardiac muscle、myocardial、amyloidosis、noncompaction、bicuspid aortic valve、bicuspid aortic valve disease。中文检索词包括：心肌病、心肌、致密化不全、淀粉样变、主动脉瓣二瓣化畸形、二叶主动脉瓣。同时检索相关文献的参考文献，将符合BAV 并存心肌异常的观察性研究或病因研究纳入本研究范围。

质量分析与资料提取：由两名研究者分别独立进行文献检索、数据提取和质量评估，结果不一致时由第三名研究者裁定。横截面调查研究采用澳大利亚乔安娜布里格斯研究所（JBI）量表，病例对照研究采用严格技术评价项目（CASP）清单进行质量评价。从文献中提取的主要信息为BAV 患者并存心肌异常的患病率，以及可能的潜在联系。

2 结果

2.1 文献筛选结果及入选文献的基本特征与质量评估

按照上述策略检索，最终入选8 篇文献共8 项研究（图1），其中6 项为横断面调查[8-13]，2 项为病例对照研究[14-15]。后者中一项比较了BAV 患者与三叶瓣患者左心室心肌致密化不全（LVNC）的患病率[14]；另一项比较了BAV 患者与三叶瓣患者的心肌纤维化患病率[15]。由于各文献之间在样本选择、心肌病变种类及诊断方法的异质性较大，未做Meta 分析。

图1 文献检索结果流程图

各研究的BAV 诊断依据均为超声心动图影像上两个主动脉窦、两个瓣叶联合部，以及椭圆形瓣环的确立，未做进一步分型。共获得BAV 患者群体中并存LVNC 患病率数据4 个，并存肥厚型心肌病（HCM）患病率数据2 个，并存扩张型心肌病（DCM）患病率数据1 个，并存心肌纤维化患病率数据1 个。尚无BAV 并发心肌淀粉样变的研究报道。在LVNC患者中并存BAV 数据2 个，HCM 患者中并存BAV数据2 个。入选文献的基本特征见表1。文献质量评估显示横断面调查研究得分均不低于15 分，病例对照研究得分均不低于19 分，结果见表2、表3。另外，检出BAV 与心肌异常并存的个案报道27 篇（34 例）。其中BAV 并存LVNC 22 例、并存HCM 9 例、并存DCM 2 例、并存心肌纤维化1 例。个案虽不是本研究的对象，但其类型分布和特征或许可以作为一个研究的参考。

表1 入选文献的基本特征

表2 横断面调查研究的偏倚风险评价结果

表3 病例对照研究的偏倚风险评价结果

2.2 BAV 并存LVNC

在既往关于BAV 并存各型心肌异常的临床报道和研究中，LVNC 的患病率明显高于其它心肌异常[8-9，14]。Agarwal 等[8]回顾了单中心超声心动图数据库中连续诊断的109 例BAV 患者，以收缩末期和舒张末期心肌非致密层/致密层均＞2 为主要标准，诊断LVNC 患者12 例（11.0%），明显高于该中心2012 年度全部超声心动图检出的LVNC 患病率（0.3%），也明显高于一般人群0.05%～1.29%的患病率[16-18]。Jeong 等[9]调查了单中心超声心动图数据库的1 186 例BAV 患者，其中40 例（3.4%）符合LVNC 诊断标准。而Stähli 等[10]回顾单中心先天性心脏病数据库中的BAV 患者，以左心室收缩末期心肌非致密层/致密层＞2 为主要标准，在963 例BAV 患者中仅检出7 例（0.7%）LVNC。上述各研究的患病率结果差异较大，这可能与各中心样本选择差异、诊断主观性等因素有关。为了进一步明确BAV 患者中LVNC 的患病率与普通人群是否有差异，Shen 等[14]将79 例BAV 患者与三叶瓣健康人群进行匹配，以超声心动图与MRI 两种评价方式，以收缩末期出现至少一个心肌节段非致密层/致密层心肌＞2 为诊断标准，比较两组LVNC 的诊断符合率，结果显示两组LVNC 的阳性率均较高，但差异无统计学意义（17.6% vs.10.1%，P=0.17）。关于当前的LVNC 诊断标准，Shen 等和其他一些学者均认为当前标准敏感性过高，呼吁发展特异性更高的诊断标准[14，19-20]。虽然可能存在LVNC 诊断高估的情况，但Shen 等的研究从影像表现的角度，还是较好地回答了BAV 患者LVNC 样改变的患病率与普通人群相比是否存在差异的问题。另外，Stähli 等[10]同时报道了一组202例的LVNC 患者，其中诊断BAV 7 例（3.4%）；Fazio等[11]在21 例连续住院LVNC 患者中，诊断BAV 患者1 例（5.0%）。但上述两个研究的样本均来自于心血管疾病相关的就诊患者，尚不能与来自于一般人群的0.5%～2.0% BAV 患病率直接比较。

近年有研究亦发现NOTCH 1 信号通路在心脏瓣膜及心肌的发育成熟中起重要作用，而人类M1B1基因的突变可以减弱NOTCH 1 的活性和表达，这可能是BAV 患者中LVNC 相对高发的一个原因[21]。但Agarwal 等[8]对其研究中的12 例BAV 并存LVNC 的患者中的4 例进行了基因检测，均未发现NOTCH 1路径相关的突变。亦有研究发现在1 例BAV、LVNC、主动脉疾病并存的患者，其22q11.2 末端缺失[22]，提示两者可能存在联系。BAV 和LVNC 两者之间是否存在确切的基因联系，目前仍不清晰。这些工作还有待进一步研究。

2.3 BAV 与HCM

Feizi 等[23]对1 例BAV 并存HCM 的患者家系进行了调查，在其10 名亲属中，又发现2 名相同者。这种情况究竟是两者存在共同的病因学基础，还是两种遗传因素巧合并存尚不清楚。Jeong 等[9]对1 186 例单中心超声心动图数据库中的BAV 患者进行回顾分析，其中诊断HCM 17 例（1.4%）。Padang等[12]回顾了一段时期内妙佑医学中心超声心动图数据库中的BAV 和HCM 患者，共检索出5 430 例BAV 和2 640 例HCM 患者，两者并存者23 例，占BAV 患者的0.4%，HCM 患者的0.9%。Brown 等[13]回顾了单中心525 例行手术治疗的HCM 患者，其中4 例（0.7%）诊断为BAV。依据既往流行病学调查的一般人群HCM 患病率0.2%～0.4%[24-26]，Padang 等[12]和Brown 等[13]的研究基本符合该范畴。Jeong 等[9]的研究略高于既往流行病调查结果。但上述研究均来自单中心的就诊患者，瓣膜异常本身即可能导致心肌的增厚，甚至表现为非对称性增厚，选择偏倚与混杂偏倚不能完全排除，相对于一般人群，可能存在患病率高估的情况。Feizi 等[23]的家系研究虽然发现多例家族成员并存BAV 与HCM，但之后未见类似报道，亦未见两者联系的基础性研究报道。综上信息，目前尚无有力证据提示BAV 与HCM 的发病存在潜在联系。

2.4 BAV 与其他心肌异常

Lluri 等[15]对单中心的29 例无心脏手术病史、进行了MRI 钆延迟强化显像（late gadolinium enhancement，LGE）的BAV 患者进行了回顾分析。结果显示其中11 例（38.0%）患者存在心肌纤维化。Mavroudis 等[27]报道了1 例出生时即存在二叶主动脉瓣狭窄的患儿，2 岁时出现了心内膜纤维化，以及限制性心肌病的表现，但未做进一步病因探究。目前BAV 与心肌纤维化的相关研究报道较少，随着LGE 的广泛应用，将来或许可做更多的探索。

关于BAV 与DCM 的关系，Jeong 等[9]的研究显示BAV 患者中DCM 的检出率为0.8%，与一般人群相似。但是，二叶瓣引起的血流动力学异常自身可以导致心腔的扩张，难以完全排除该混杂因素，开展类似研究较困难，至今仍少有关于BAV 中DCM 患病率的其他报道。

目前尚未检索到二叶瓣并存心肌淀粉样变的相关研究或报道。