终末期心力衰竭合并肺动脉高压患者心脏移植的预后

郑珊珊，刘盛，宋云虎，黄洁，廖中凯，侯剑峰，唐汉韡，郑哲

心脏移植是终末期心力衰竭患者的主要治疗手段[1-2]。心力衰竭患者晚期常合并肺动脉高压[3-7]，继发于慢性心力衰竭的肺动脉高压是心脏移植术后残余肺动脉高压和供者心脏右心室功能恶化的重要危险因素，与心脏移植术后预后不良相关[8-9]。国际心肺移植学会（ISHLT）指南认为心脏移植前严重的肺动脉高压[定义为肺血管阻力（PVR）≥5 wood 单位（WU）或跨肺压力梯度（TPG）≥16～20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]是心脏移植的相对禁忌证[10]；我国心脏移植指南把不可逆的肺动脉高压[定义为肺动脉收缩压（PASP）＞60 mmHg，TPG ＞15 mmHg，PVR ＞6 WU]视为心脏移植的绝对禁忌证[11]。目前国内外指南关于合并肺动脉高压患者心脏移植的标准存在差异，研究证据等级仍然较低。此外，关于临界状态的肺动脉高压心脏移植预后，目前仍缺乏充分的研究证据。因此，本研究回顾性分析在中国医学科学院阜外医院进行心脏移植患者的临床资料，探索心脏移植前肺动脉高压对心脏移植后围术期及远期预后的影响，旨在为合并肺动脉高压心脏移植受者术前移植指征评估和围术期管理提供临床参考。

1 资料与方法

回顾性分析2004 年1 月 至2020 年12 月 在中国医学科学院阜外医院接受单器官心脏移植的1 006 例受者的临床资料。心脏移植前最后一次术前Swan-Ganz 漂浮导管检查，获得基线PASP、肺动脉舒张压（PADP）、肺动脉平均压（MPAP）、肺动脉楔压（PAWP），用热稀释法计算心输出量（CO），以计算心脏指数（CI，CI ＝CO/体表面积）；TPG=MPAP-PAWP；PVR=TPG/CO。Swan-Ganz 漂 浮导管检查的绝对禁忌证主要包括导管经过通道上有严重畸形，导管无法通过或导管可使原发疾病加重，如右心室流出道梗阻、肺动脉瓣或三尖瓣狭窄、肺动脉严重畸形等，相对禁忌证包括近期频发恶性心律失常，急性感染性疾病，严重出血倾向，心脏及大血管内有附壁血栓，右心占位等[12]。除去因禁忌证未能行漂浮导管检查的患者47 例，术前PASP 数据完整的受者共959 例，其中男751 例，女208 例，平均年龄（45±14）岁，供者中男性913 例，女性46例，平均年龄（33±10）岁。

分组：结合国际各中心的研究结果[9，13-16]及国际心脏移植指南的标准[10]，根据术前PASP 水平分为PASP＜40 mmHg 组（n=441）、40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg组（n=211）和PASP≥50 mmHg组（n=307）。此外，为进一步研究PVR 对心脏移植预后的影响，分别对术前无肺动脉高压（PASP＜40 mmHg）及术前存在肺动脉高压（PASP ≥40 mmHg）患者，根据PVR＜3 WU、3 WU ≤PVR＜5 WU 和PVR ≥5 WU 分为3 亚组。

根据美国心脏移植注册数据库建立的心脏移植术后死亡率预测指数（IMPACT）评分模型[14]中的12个因素（年龄、总胆红素、血清肌酐清除率、移植术前进行透析、受者为女性、心脏移植病因、近期感染、术前主动脉内球囊反搏（IABP）辅助、术前机械通气辅助、种族、暂时性循环辅助、机械辅助支持），收集患者临床资料。随访截止至2021 年7 月31 日。主要结局指标是心脏移植术后院内死亡率和术后1 年、3 年、5 年、10 年生存率，次要结局指标为术后需要使用机械循环辅助比例、术后使用肾脏替代治疗（CRRT）比例、术后并发症（包括二次气管插管、气管切开、二次开胸、感染、心跳骤停等）的复合发生率、术后机械通气时间、术后重症监护病房（ICU）入住时间、出院时左心室射血分数等。

统计学方法：采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用单因素ANOVA 分析进行比较；非正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，采用Kruskal-WallisH检验进行比较。计数以率表示，比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，比较采用log-rank 检验。使用多变量Logistic 回归分别对肺动脉循环相关指标进行分析。使用Cox 回归分析对与长期预后相关的危险因素进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同PASP 组受者的临床基线资料比较（表1）

表1 不同PASP 组受者的临床基线资料比较[例(%)，]

表1 不同PASP 组受者的临床基线资料比较[例(%)，]

注：PASP：肺动脉收缩压；MPAP：肺动脉平均压；PADP：肺动脉舒张压；PVR：肺血管阻力；CI：心脏指数；ICD：植入式心律转复除颤器；CRT：心脏再同步治疗；CRT-D：心脏再同步治疗除颤器；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

项目 PASP＜40 mmHg 组(n=441)40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg 组 (n=211)PASP ≥50 mmHg 组(n=307)P 值年龄 (岁)46.6±14.2 44.1±13.7 44.3±12.9 0.02男性 324 (73.5)162 (76.8)265 (86.3) ＜0.01体重指数 (kg/m2)21.8±3.4 21.8±4.2 22.1±3.6 0.45吸烟史 139 (31.5)79 (37.4)125 (40.7)0.03糖尿病史 77 (17.5)33 (15.6)46 (15.0)0.63高血压史 42 (9.5)27 (12.8)26 (8.5)0.11既往心脏手术史 81 (18.4)26 (12.3)45 (14.7)0.11术前植入ICD/CRT/CRT-D 97 (22.0)31 (14.7)45 (14.7)0.01血肌酐[μmol/L] 91.4 (77.0，110.1)86.0 (69.8，102.8)90.0 (75.4，106.4) ＜0.01血尿酸[μmol/L] 366.3 (265.2，484.9)388.9 (293.6，501.9)402.4 (302.1，498.5)0.09总胆红素[μmol/L] 23.3 (16.3，34.0)26.7 (19.1，37.1)26.2 (18.0，41.2)0.01术前NT-proBNP[pg/ml] 1 931.5 (1 161.7，3 365.5)2 258.5 (1 316.2，3 760.0)2 790.1 (1 680.6，4 018.0) ＜0.01原发病因 ＜0.01扩张型心肌病 207 (46.9)115 (54.5)203 (66.1)肥厚型心肌病 35 (7.9)14 (6.6)13 (4.2)限制型心肌病 20 (4.5)17 (8.1)4 (1.3)致心律失常性右心室心肌病 39 (8.8)10 (4.7)7 (2.3)缺血性心肌病 74 (16.8)27 (12.8)40 (13.0)瓣膜病 18 (4.1)6 (2.8)12 (3.9)先天性心脏病 7 (1.6)2 (0.9)4 (1.3)既往移植心脏衰竭 8 (1.8)5 (2.4)6 (2.0)其他 33 (7.5)15 (7.1)18 (5.9)心脏循环指标需血管活性药物支持 305 (69.2)145 (68.7)204 (66.4)0.72左心室射血分数 (%)30.0±11.4 28.5±11.7 27.2±9.1 ＜0.01左心房前后径 (mm)46.9±11.2 48.7±8.5 49.4±10.5 ＜0.01左心室舒张末期内径 (mm)67.0±15.5 68.6±14.6 72.1±14.2 ＜0.01右心室舒张末期内径 (mm)26.0±10.4 25.8±9.2 25.6±7.8 0.86中量以上二尖瓣反流 307 (69.6)157 (74.4)216 (70.4) ＜0.01中量以上三尖瓣反流 260 (59.0)142 (67.3)220 (71.7)0.01 MPAP (mmHg)21.1±6.7 30.5±4.6 39.8±9.3 ＜0.01 PASP (mmHg)29.3±6.9 44.9±3.1 61.7±8.3 ＜0.01 PADP (mmHg)14.5±5.3 22.2±4.6 30.8±6.7 ＜0.01中心静脉压 (mmHg)6.2±6.3 6.7±5.6 9.9±6.2 ＜0.01肺毛细血管楔压 (mmHg)14.2±7.3 21.3±6.2 27.6±6.8 ＜0.01 PVR (WU)2.3±1.4 3.4±1.7 4.6±2.4 ＜0.01 CI [L/(min·m2)] 2.1±0.7 1.9±0.7 1.9±0.7 ＜0.01

不同PASP 组受者的年龄、男性比例、吸烟史比例、术前植入植入式心律转复除颤器（ICD）/心脏再同步治疗（CRT）/心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）的比例、术前总胆红素水平、术前血肌酐水平、术前N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平、心脏移植病因分布比例的差异均具有统计学意义（P均＜0.05）；在心脏循环相关指标方面，数据显示不同PASP 组受者左心室射血分数、左心房前后径、左心室舒张末期内径、术前中量以上二尖瓣反流比例、术前中量以上三尖瓣反流的比例、MPAP、PASP、PADP、中心静脉压、肺毛细血管楔压、PVR、CI 的差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 2004～2020 年不同PASP 组受者占比情况（表2）

表2 2004～2020 年不同PASP 组心脏移植受者占比情况[例(%)，）]

表2 2004～2020 年不同PASP 组心脏移植受者占比情况[例(%)，）]

注：PASP：肺动脉收缩压。1 mmHg=0.133 kPa

项目 PASP＜40 mmHg 组(n=441)40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg 组 (n=211)PASP ≥50 mmHg 组(n=307)P 值时间 ＜0.01 2004～2008 年 48 (38.4)24 (19.2)53 (42.4)2009～2012 年 53 (28.5)54 (29.0)79 (42.5)2013～2016 年 149 (49.5)71 (23.6)81 (26.9)2017～2020 年 191 (55.0)62 (17.9)94 (27.1)

2004～2020 年，术前40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg组和PASP ≥50 mmHg 组的受者比例呈下降趋势，PASP＜40 mmHg 组的受者比例呈上升趋势（P＜0.01）。

2.3 不同PASP 组供者、受者术中资料比较（表3）

表3 不同PASP 组供者、受者术中资料比较[例(%)，）]

表3 不同PASP 组供者、受者术中资料比较[例(%)，）]

注：PASP：肺动脉收缩压；IABP：主动脉内球囊反搏；ECMO：体外膜肺氧合。*：供受者体重匹配指供体、受者体重之比在0.8～1.2 之间。△：供受者性别匹配指女性供体移植给女性受体，男性供体移植给男性受体。1 mmHg=0.133 kPa

项目 PASP＜40 mmHg 组(n=441)40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg 组 (n=211)PASP ≥50 mmHg 组(n=307)P 值供者资料供者年龄 (岁)32.8±10.1 32.8±9.3 32.7±9.8 0.86供受者体重匹配率* 225 (52.9)118 (59.0)184 (62.6) ＜0.01供受者性别匹配率△ 342 (77.6)167 (79.2)266 (86.7) ＜0.01受者资料术前机械循环辅助支持 39 (8.8)10 (4.7)41 (13.4) ＜0.01术前ECMO 辅助 10 (2.3)3 (1.4)5 (1.6)0.70术前IABP 辅助 34 (7.7)10 (4.7)38 (12.4)0.01供心冷缺血时间(min)285.0±114.0 318.3±127.3 298.7±115.2 ＜0.01体外循环时间(min)201.0±53.2 201.7±57.1 193.3±51.5 0.10主动脉阻断时间(min)74.4±24.8 81.8±44.8 74.4±22.2 ＜0.01术后心功能低下 29 (6.6)9 (4.3)21 (6.8)0.43术后三尖瓣反流 57 (12.9)29 (13.7)43 (14.0)0.90

3 组的供受者体重匹配率、性别匹配率，供心冷缺血时间、术前机械循环辅助支持、术前IABP辅助比例和主动脉阻断时间的差异均有统计学意义（P均＜0.05）；其余指标不同PASP 组间的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4 不同PASP 组受者术后资料比较（表4、图1）

图1 不同PASP 组移植术后Kaplan-Meier 生存分析

表4 不同PASP 组受者的术后资料比较[例(%)，）]

表4 不同PASP 组受者的术后资料比较[例(%)，）]

注：PASP：肺动脉收缩压；CRRT：肾脏替代治疗；ICU：重症监护病房。*：用中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

项目 PASP＜40 mmHg 组(n=441)40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg 组 (n=211)PASP ≥50 mmHg 组(n=307)P 值术后使用机械辅助支持 88 (20.0)35 (16.6)43 (14.0)0.10术后CRRT 辅助 21 (4.8)9 (4.3)25 (8.1)0.09术后并发症 82 (18.6)40 (19.0)60 (19.5)0.95机械通气时间 (h)* 26.5 (18.0，44.0)26.0 (18.0，40.0)22.0 (16.0，38.0)0.06 ICU 入住时间 (d)* 3.9 (2.7，6.4)3.7 (2.7，5.6)3.8 (2.7，5.9)0.21出院时左心室射血分数 (%)64.8±29.8 64.2±8.9 64.8±6.1 0.94围术期死亡 18 (4.1)11 (5.2)14 (4.6)0.81

PASP＜40 mmHg 组、40 mmHg ≤PASP＜50 mmHg 组和PASP＞50 mmHg 组的中位随访时间分别为4.4（2.3，7.0）年、5.1（2.7，8.8）年、6.7（2.4，9.9）年，差异有统计学意义（P＜0.01）；不同PASP 组受者术后其他指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。Kaplan-Meier 生存分析显示不同PASP 组受者间术后长期生存率的差异无统计学意义（P=0.13）。

2.5 不同PVR 亚组移植术后Kaplan-Meier 生存分析（图2）

图2 不同PVR 亚组移植术后Kaplan-Meier 生存分析

在PASP＜40 mmHg 患者中，PVR＜3 WU 亚组、3 WU ≤PVR＜5 WU 亚组和PVR ≥5 WU 亚组术后30 d 的生存率（96.8% vs.97.1% vs.100%，P=0.80）和术后5 年的生存率（88.7% vs.87.3% vs.100%，P=0.45）差异均无统计学意义。在PASP ≥40 mmHg的患者中，PVR ≥5 WU 亚组的患者术后30 d 的生存率显著低于PVR＜3 WU 亚组及3 WU ≤PVR＜5 WU 亚组患者（93.8% vs.98.7 vs.98.3%，P=0.02）；而PVR＜3 WU 亚组、3 WU ≤PVR＜5 WU 亚组和PVR ≥5 WU 亚组术后5 年的生存率差异无统计学意义（84.3% vs.89.6% vs.86.1%，P=0.40）。

2.6 围术期死亡及远期死亡相关危险因素分析

单变量Logistic 回归分析显示，术前总胆红素（OR=1.031，95%CI：1.020～1.043，P＜0.01）、术前血肌酐（OR=1.015，95%CI：1.008～1.021，P＜0.01）、术前使用体外膜肺氧合（ECMO，OR=19.216，95%CI：7.623～148.440，P＜0.01）、术前使用IABP（OR=4.047，95%CI：2.014～8.135，P＜0.01）、术前使用肾脏替代治 疗（CRRT，OR=17.850，95%CI：5.914～53.880，P＜0.01）是围术期死亡的独立危险因素；受者年龄、性别、体重指数，供者年龄、性别、体重，供心冷缺血时间与围术期死亡风险无显著相关性（P均＞0.05）。对术前总胆红素、血肌酐、使用ECMO、使用IABP、使用CRRT 因素进行校正，分析结果未发现术前肺动脉循环指标PASP、PADP、MPAP、PVR、PAWP、TPG 与围术期死亡率风险存在显著相关性，具体见表5。

表5 受者肺循环指标与围术期死亡的Logistic 回归分析

以Cox 回归模型进行自变量筛查，结果表明术前血肌酐水平（HR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P＜0.05）、总胆红素水平（HR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P＜0.05）及术前ECMO 支持（HR=3.08，95%CI：1.07～8.91，P＜0.05）是远期死亡的高危因素。

3 讨论

心脏移植术前合并肺动脉高压与术后早期右心室功能障碍和围术期死亡率的风险增加相关，因此术前肺动脉高压一直是心脏移植评估重要的评价指标[3]。然而，随着对心脏移植围术期管理的经验的不断丰富和医疗水平的进展，越来越多的证据表明，术前可逆的肺动脉高压对移植术后早期和晚期预后无显著影响[13]。对于术前合并轻度至中度肺动脉高压的患者，虽然理论上可能伴随术后死亡风险的增加，但现有的研究认为可以谨慎进行移植[15]；而对于术前合并重度肺动脉高压的患者，不同中心移植后的结局相互矛盾[8-9，13，15，17]：部分研究显示其短期和长期生存率降低[15]，而其他研究显示其移植后结果与术前没有肺动脉高压及合并轻中度肺动脉高压的患者无显著差异[18]。用于定义心脏移植禁忌证的肺动脉高压阈值，国内外指南的标准不统一[10-11]，关于临界状态的肺动脉高压是否适合心脏移植，目前仍无研究明确说明。

我们的研究结果表明，若单独以PASP 为指标对肺动脉高压程度进行分组，术前不同程度的肺动脉高压心脏移植术后短期和长期生存率的差异无统计学差异。然而，对于术前PASP ≥40 mmHg 的患者，PVR ≥5 WU 亚组患者术后围术期生存率显著低于3 WU ≤PVR＜5 WU 亚组和PVR＜3 WU 亚组，而术后远期的生存率无显著差异。该结论与美国UNOS 数据库研究报告结论一致[18]。因此，对于术前合并肺动脉高压的受者心脏移植指征的评估联合PASP 及PVR更为准确，对于PASP 升高同时合并PVR ≥5WU 患者应谨慎选择移植。此外，我们的研究还观察到术前总胆红素、术前血肌酐、术前使用ECMO、术前使用IABP 及术前使用CRRT 是围术期死亡的独立危险因素，在校正上述因素后，未发现术前肺动脉循环指标PASP、PADP、MPAP、PVR、PAWP、TPG 与围术期死亡率风险存在显著相关性。

本研究的发现，对心脏移植患者的选择及管理具有重要临床意义。终末期心力衰竭患者因左心功能不全导致肾灌注不足，往往伴有一定程度的肾前性肾功能受损[19]。PASP 且PVR 均升高的心力衰竭患者，在血管扩张药物治疗的情况下肺动脉压和PVR 无法下降，表明患者的肺动脉高压较为固定且已持续一段时间，患者的右心功能已出现一定程度的受损。右心功能不全往往伴有体循环淤血，加之因左心功能不全所致的血流灌注不足，后期也常见肝功能受损。肝肾功能不全已被确定为心力衰竭患者死亡率最有力的预测因素之一[20-21]，我们的分析也表明术前血肌酐和总胆红素升高是围术期及远期死亡重要的预测因子。因此，对于术前合并肺动脉高压的患者，术前除了心功能的维护，也需要更加关注肝肾功能的维护和调整。

合并肺动脉高压患者心脏移植的预后与围术期管理密切相关，科学有效的围术期管理可以改善患者术前状态和帮助患者度过风险较高的围术期，减少术前肺动脉高压对心脏移植预后的影响。本中心在心脏移植评估时，对心力衰竭患者常规进行Swan-Ganz 漂浮导管检查，并通过急性血管反应性试验[22]评估肺高压可逆性。对于肺动脉压水平无下降者或未达到移植指征要求的患者，我们的处理主要分为三种情况：（1）对于因严重心力衰竭控制不佳者而导致的肺动脉高压，先进行抗心力衰竭治疗，若对药物治疗无反应，或药物治疗过程中出现体循环收缩压低于85 mmHg，则应用IABP 支持，以改善左心功能。（2）对上述治疗无效且肺血管阻力仍位于临界水平的患者，优先考虑左心室辅助（LVAD）治疗[23-24]。（3）若存在LVAD 的禁忌证，且无其他替代治疗手段，则考虑心肺联合移植；若选择单独心脏移植，则优先考虑高血压脑出血供体心脏，该供体心脏在长期高血压的状态下多伴有轻至中度室间隔肥厚，移植术后可耐受轻至中度的肺动脉高压，移植预后尚可接受。然而，在我们中心该类情况仅为个案。关于大体重供体及高血压供体在合并肺动脉高压受体中的运用，目前国际相关研究结果相互矛盾[25]，还缺乏足够的循证医学证据，因此作此选择需要结合临床实际、中心经验、患者意愿等谨慎考虑。

对于术前肺动脉压水平处于临界水平的患者，权衡利弊决定进行移植后，术中可采取一定的措施预防术后供心右心功能的恶化。在供体选择过程中，关注供体/受体的体重范围和性别匹配，倾向匹配较大体重的供体以提供额外的右心室储备，尽量避免将女性供心用于伴肺动脉高压的男性受体[26]；术中常规置入Swan-Ganz 漂浮导管实时监测中心静脉压（CVP）和肺动脉压，以时刻关注右心室功能。主动脉开放后，撤离体外循环时必须缓慢降低体外循环引流量以便逐渐增加右心前负荷。若肺动脉压力较高，经过常规血管活性药物调整后不能改善，可使用肺血管扩张剂改善右心室后负荷。若不能顺利撤除体外循环，肺动脉高压持续较高且对药物治疗无反应、或使用血管扩张药物降肺压过程中血压无法维持等，需积极采用ECMO 和IABP 等支持治疗。

在心脏移植术后早期，有效降低和控制肺高压是心功能维护的重要环节。本中心联合应用多种治疗手段进行治疗，避免延误治疗时机，包括：（1）镇静、过度通气；（2）使用血管活性药物：利尿剂、硝酸甘油、多巴酚丁胺等；（3）采用降肺压药物治疗：吸入NO、米力农、前列腺素等；（4）使用ECMO：减轻右心负荷，改善氧合，为心肺功能恢复创建条件；（5）使用CRRT：减轻右心负荷，减少炎性介质致肺血管痉挛，维持内环境稳定。对于术前合并肺动脉高压的心脏移植患者，联合选用上述治疗，在术后5～7 d 患者循环状况多可以明显改善并趋于稳定。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性非随机观察研究，受限于回顾性研究固有的局限性，无法排除所有的混杂因素。其次，相对于国际其他多中心综合研究，本研究样本量较小，有必要进一步扩大研究样本量。第三，本研究仅对不同分组合并肺动脉高压心脏移植的预后进行分析，未对术前血管扩张剂试验的频率和功效、术前机械循环辅助降肺动脉压的功效以及PVR 可逆性的数据进行针对性分析，而这也是我们未来进一步的研究方向。

综上所述，术前单纯PASP 升高患者术后早期和远期预后无显著差异；术前PASP 及PVR 均升高的患者术后早期预后较差，术后远期预后无显著差异。因此术前联合PASP 及PVR 对肺动脉高压的严重程度进行评估更为准确。我们的研究还表明术前总胆红素、术前血肌酐、术前使用ECMO、术前使用IABP 及术前使用CRRT 是围术期死亡的独立危险因素，因此对于术前合并肺动脉高压心脏移植受体的评估，还应结合术前血肌酐、总胆红素、机械辅助情况进行联合评估和术前管理，以筛选合适的受者，使受者在心脏移植术前达到最佳状态。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突