达格列净对冠心病合并2 型糖尿病患者临床结局的影响

江耀辉，王喆，郑汝杰，桑海强

国际糖尿病联盟（IDF）第7 版糖尿病地图显示，2015 年全球成人糖尿病患者 4.15 亿，到2040 年预计将有6.4 亿以上的成年人患有糖尿病[1]。有数据显示，75%的2 型糖尿病患者死于心血管疾病，2型糖尿病患者的冠状动脉病变以细小、弥漫、钙化、多支血管病变多见[2-3]，而且经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后2 型糖尿病患者支架再狭窄发生率和血运再重建发生率高[4]。新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可抑制近段肾小管SGLT 家族对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平，SGLT-2 贡献约90%[5-6]。DECLARE-TIMI 58 研 究和DAPA-HF 研究均发现，SGLT-2 抑制剂达格列净对于心脏保护作用主要体现在降低心力衰竭住院率和心力衰竭死亡率[7-8]。EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究也显示，SGLT-2 抑制剂能降低动脉粥样硬化性心血管疾病合并2 型糖尿病患者包括心肌梗死、心原性死亡和缺血性脑卒中复合终点事件发生风险[9-10]，但DECLARE-TIMI 58 研究显示，达格列净未能降低复合终点事件发生风险[7]，一项Meta 分析[11]表明，SGLT-2 抑制剂降对心肌梗死、心血管死亡和缺血性脑卒中影响应单独研究分析，且DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS 研究未单独研究SGLT-2 抑制剂对2 型糖尿病合并冠心病患者预后影响[12]。达格列净改善冠心病合并2 型糖尿病患者预后证据有限。该研究旨在研究“真实世界”中达格列净能否改善冠心病合并2 型糖尿病患者的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2018 年1 月至2020 年5 月在郑州大学第一附属医院心内科住院的冠心病合并2 型糖尿病患者2 100 例。2 型糖尿病入选标准：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/ L；（2）口服糖耐量试验2 h 血糖≥11.1 mmol/L；（3）随机血糖≥11.1 mmol/L；（4）糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%；（5）服用降糖药物。满足上述至少1 条标准即可。冠心病入选标准：（1）发作时典型心绞痛症状；（2）心电图监测证实心绞痛发作时有心肌缺血表现；（3）冠状动脉造影证实冠状动脉有固定狭窄（直径狭窄≥50%）。排除标准：（1）既往使用达格列净或其他SGLT-2 抑制剂；（2）慢性肾脏病患者[估算肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）]或血液透析患者；（3）既往行支架置入术或者药物球囊扩张术；（4）既往心力衰竭患者；（5）既往心肌梗死患者；（6）1 型糖尿病患者。最终1 981 例患者纳入分析，根据是否服用达格列净降糖药分组，服用达格列净的患者纳入达格列净组（n=671），未服用达格列净的患者纳入对照组（n=1 310）。

1.2 临床结局与随访

主要研究终点包括全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中，次要研究终点是血运重建和再入院。再入院被定义为由于心绞痛发作入院，排除冠状动脉造影复查入院。脑卒中被定义为由脑血管疾病引起的急性神经功能缺损，包括出血、栓塞、血栓形成或动脉瘤破裂，持续时间超过24 h[13]。所有患者从确诊到随访结束，均接受标准药物治疗，支架置入后患者还服用抗血小板药物和降脂药物。所有患者均计划在1 个月、3 个月、6 个月、1 年和3 年进行选择性临床随访。随访内容：主要研究终点事件、次要研究终点事件和督导患者规范化药物治疗，随访方式包括电话随访、门诊或再入院复查的方式进行临床随访，记录全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、血运重建和再入院、冠状动脉造影复查结果、出院后的用药、戒烟、饮酒、实验室检查结果等，所有随访均由心血管专科医师完成。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0 软件进行统计分析。连续变量用均数±标准差（）表示，分类变量以率或百分比或频率表示。连续变量如果符合正态分布且等方差则用独立样本t检验，不等方差则用校正t检验；如果不符合正态分布，则用Wilcoxon 秩和检验。分类变量用χ2检验，理论频数＜5，使用校正χ2检验，理论频数＜1 使用Fish 确切概率法。用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线评估冠心病合并2 型糖尿病患者预后，通过log-rank 检验和Breslow 比较两组曲线之间的差异。将单因素Cox 风险比例回归分析中P＜0.1 和重要临床意义的指标纳入多因素Cox 风险比例回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征比较（表1）

表1 两组患者的基线特征比较（）

表1 两组患者的基线特征比较（）

注：TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；FPG：空腹血糖；HbAlc：糖化血红蛋白；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；DPP：二肽基肽酶；GLP-1：胰升血糖素样肽-1；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。1 mmHg=0.133 kPa。-：无

项目 对照组 达格列净组(n=671)P 值 项目 对照组 达格列净组(n=671)P 值年龄 (岁)62.75±10.1 61.87±10.7 0.780 左主干病变 89 (6.8)51 (7.6)男性[例 (%)] 803 (61.3)436 (65.0)0.109 单支病变 587 (44.8)299 (44.6)体重指数 (kg/m2)22.71±2.44 22.53±2.87 0.154 双支病变 372 (28.4)188 (28.0)吸烟[例 (%)] 270 (20.6)140 (20.9)0.895 三支病变 262 (20.0)133 (19.8)饮酒[例 (%)] 263 (20.1)137 (20.4)0.858 降糖药[例 (%)]收缩压 (mmHg)129.45±13.69 129.54±14.02 0.902 二甲双胍 980 (74.8)500 (74.5)0.887舒张压 (mmHg)76.26±11.76 76.90±12.04 0.249 磺酰脲类 129 (9.8)61 (9.1)0.588总胆固醇 (mmol/L)3.32±0.86 3.31±0.93 0.823 非磺酰脲类 196 (15.0)90 (13.4)0.353 TG (mmol/L)1.83±4.65 1.85±1.37 0.899 阿卡波糖 655 (50.0)342 (51.0)0.683 HDL-C (mmol/L)0.97±0.23 0.95±0.21 0.219 GLP-1 受体激动剂 275 (21.0)125 (18.6)0.215 LDL-C (mmol/L)2.19±0.71 2.25±0.70 0.104 噻唑烷二酮类 157 (13.6)67 (14.3)0.183 FPG (mmol/L)7.08±2.42 7.25±2.33 0.131 DPP4-酶抑制剂 78 (6.0)53 (7.9)0.099 HbA1c (%)7.54±1.45 7.96±1.56 ＜0.001 胰岛素 480 (36.6)266 (39.6)0.192血尿酸 (mmol/L)274.83±88.73 276.25±91.22 0.738 冠心病常规用药[例 (%)]肾小球滤过率 (ml/min)96.30±8.28 96.16±8.11 0.715 单联抗血小板药物 169 (19.1)131 (19.5)0.814高血压[例 (%)] 1 087 (83.0)587 (87.5)0.009 双联抗血小板药物 1 052 (80.9)540 (80.5)0.814血脂异常[例 (%)] 107 (8.2)46 (6.9)0.300 他汀类药物 1 310 (100)671 (100)-肝病[例 (%)] 11 (0.8)3 (0.4)0.324 ACEI 499 (38.1)260 (38.7)0.776心肌梗死[例 (%)] 169 (12.9)107 (15.9)0.064 ARB 349 (26.6)173 (25.8)0.681脑卒中[例 (%)] 215 (16.4)109 (16.2)0.924 ARNI 221 (16.9)127 (18.9)0.255 PCI[例 (%)] 1 052 (80.3)522 (77.8)0.190 β 受体阻滞剂 1 077 (82.2)517 (77.0)0.006冠状动脉病变[例 (%)] 0.931 螺内酯 182 (13.9)96 (14.3)0.802(n=1 310)(n=1 310)

两组HbA1c水平、高血压患者比例和β 受体阻滞剂使用率差异均有统计学意义（P均＜0.05），其他指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 两组患者的的主要和次要研究终点比较（表2）

表2 两组患者的主要和次要研究终点比较[例(%)]

平均随访（12.7±6.0）个月。达格列净组全因死亡发生率低于对照组（2.2% vs.6.5%，HR=0.440，95% CI：0.254～0.762，P=0.003），心血管死亡发生率也低于对照组（1.9% vs.5.8%，HR=0.427，95% CI：0.237～0.769，P=0.005）；两组的非致死性心肌梗死发生率（HR=0.786，95% CI：0.411～1.429，P=0.402）和脑卒中发生率（HR=1.093，95%CI：0.627～1.904，P=0.754）差异无统计学意义。两组的血运重建发生 率（HR=1.029，95% CI：0.645～1.643，P=0.904）和再入院发生率（HR=1.091，95% CI：0.813～1.464，P=0.562）差异也无统计学意义。

2.3 多因素Cox 回归分析（表3、表4）

表3 全因死亡发生的多因素Cox 回归分析

表4 心血管死亡发生的多因素Cox 回归分析

在调整体重指数、吸烟、饮酒、高血压、脑卒中、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、HbA1c、血尿酸、肾小球滤过率、收缩压、舒张压、冠状动脉病变、冠心病常规用药等混杂因素后，多因素Cox 回归分析显示达格列净是冠心病合并2 型糖尿病患者发生全因死亡（HR=0.450，95% CI：0.258～0.785，P=0.005）和心血管死亡（HR=0.434，95% CI：0.239～0.787，P=0.006）的独立影响因素。

2.4 Kaplan-Meier 生存分析（图1、图2）

图1 两组在随访时间内无全因死亡发生的Kaplan-Meier生存曲线

图2 两组在随访时间内无心血管死亡发生的Kaplan-Meier 生存曲线

Kaplan-Meier 生存分析显示达格列净组的无全因死亡生存率和无心血管死亡生存率均高于对照组（P均＜0.05）。

3 讨论

本研究是一项基于病例记录和随访登记表的单中心、观察性、回顾性队列研究，本研究证明达格列净能降低冠心病合并2 型糖尿病患者全因死亡和心血管死亡发生率，但未降低非致死性心肌梗死、脑卒中、血运重建和再入院发生率，显著改善冠心病合并2 型糖尿病患者临床结局。

达格列净对心脏保护主要体现在降低因心力衰竭住院风险和因心力衰竭死亡风险，已通过多中心前瞻性研究验证[13]，但对冠心病临床结局影响证据有限。DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究结果已经发表，但对全因死亡、心原性死亡和心肌梗死的影响不一致[5，7-8]，纳入的人群部分是冠心病患者，我们研究探讨了达格列净对冠心病患者临床结局的影响，也探讨了达格列净对冠心病患者的血运重建和再入院的影响，而且在纳入人群时，排除心力衰竭患者，减少达格列净对心力衰竭的治疗效果对本研究的影响。

我们研究发现达格列净能降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡发生率和心血管死亡发生率，这与DECLARE-TIMI 58 研究结果不一致，但未降低非致死性心肌梗死和脑卒中，这与DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究一致，我们还发现，达格列净未降低血运重建发生率和再入院发生率，这有别于DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究。近几年，一项研究通过随访5 338 例使用SGLT-2 抑制剂的患者和13 821 例未使用SGLT2 抑制剂的患者3 年，发现使用SGLT-2 抑制剂可以降低缺血性心脏病事件发生风险[14]；Zainordin 等[15]通过测量2 型糖尿病合并缺血性心脏病患者的血流介导的血管舒张变化值（ΔFMD）发现，达格列净能改善血管内皮功能；Hashikata 等[16]通过光学相干断层扫描评估28 例患者支架置入后12 个月的新生内膜增生的厚度发现SGLT-2 抑制剂减少支架内内膜增生。这些研究均表明，SGLT-2 抑制剂对冠心病患者有保护作用。

作为一种SGLT-2 抑制剂，达格列净能够改善冠心病临床结局机制很多。第一，血糖控制良好。多个大型多中心临床研究结果表明：达格列净不管单药治疗还是联合治疗显著降低糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后血糖，起到了“1+1＞2”效果[17]；第二，控制血压。一项研究发现：达格列净能平均降低收缩压11.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[18]；第三，控制体重。达格列净在临床研究随访期间意外发现能够降低患者体重，得益于达格列净可以排泄体内更多的葡萄糖和减少体内脂肪（内脏脂肪、皮下脂肪和总脂肪）[19]；第四，控制炎症。通过体外研究发现，SGLT-2 抑制剂通过抑制炎症因子和氧化应激在缺血性发作期间可减少再灌注缺血心脏的梗死面积并改善心脏功能[20]。

局限性：（1）本研究是回顾性观察研究，纳入人群数量较少，随访时间较短，其诊断评价标准不统一，存在一定的选择偏倚；（2）没有测量炎性细胞因子，例如高敏C 反应蛋白（hs-CRP），白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子（TNF）-α，无法评估达格列净通过抑制细胞炎症效应来改善冠心病患者的临床结局；（3）没有比较随访前后血糖控制情况，无法评估达格列净通过降低血糖改善冠心病患者的临床结局。

总之，基于“真实世界”临床数据，达格列净能显著改善冠心病临床结局，降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡发生率和心血管死亡发生率，但未降低非致死性心肌梗死、脑卒中、血运重建发生率和再入院发生率。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突