中性粒细胞与淋巴细胞比值及其联合N 末端B 型利钠肽原对心力衰竭患者预后的影响

李影，王传合，韩苏，佟菲，李志超，孙志军

心力衰竭（心衰）是心血管界的治疗难题，《中国心血管病报告2018》显示心衰现患人数450 万，心血管病死亡率居首位，高于肿瘤及其他疾病，相关住院总费用也在快速增加，已成为重大医疗卫生保健负担[1]。因此，需要不断优化预后评估指标来改善心衰患者的管理。部分研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高与心衰患者预后不良有关[2-3]，Yan 等[4]提出在老年慢性心衰患者中，NLR 具有与N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）相似的独立预后评估能力。本中心既往研究显示，血清胱抑素 C 联合 NT-proBNP 对心衰患者院内死亡风险评估较单独 NT-proBNP 预测价值更大[5]。但目前尚少有研究将NLR 与NT-proBNP 联合用于评估心衰患者预后。因此，本研究的目的其一为NLR 与心衰患者预后的关系增加更多循证证据；其二为探究NLR与NT-proBNP 联合对心衰患者预后的评估能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性分析方法，收集中国医科大学附属盛京医院心内科2013 年1 月至2018 年12 月住院的7 681 例心衰患者的临床资料。入选标准：（1）年龄≥18 岁；（2）入院时依据指南[6]确诊为心衰，根据NYHA 心功能分级，将心功能分为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）严重感染；（2）血液病、恶性肿瘤或放、化疗患者；（3）合并严重肝肾功能异常；（4）长期应用糖皮质激素。根据上述入排标准排除患者249 例，失访患者166 例，最终纳入7 266 例。

1.2 方法

通过查阅病历搜集符合入选标准的患者的临床资料，包括一般情况、既往史、实验室检查、超声心动图。实验室检查均为入院当日或次日清晨空腹抽取外周静脉血测得，其中，中性粒细胞、淋巴细胞是采用SysmexSN 血细胞分析仪测得。左心室射血分数（LVEF）为入院后首次通过双平面Simpson 法测定的超声心动图的结果。

分组：7 266 例患者根据入院 NLR 分为三组，低值组（＜2.5909）2 396 例、中值组（2.5909～4.3889）2 401 例、高值组（＞4.3889）2 469 例。根据NTproBNP 三分位法分为三组，低值组（124.50～1 686.00 pg/ml）2 423 例、中值组（1 687.50～5 077.00 pg/ml）2 421 例、高值组（5 084.00～34 411.00 pg/ml）2 422 例。将 NLR 和 NT-proBNP 通过三分位法相互组合成 9 组（分别为：NLR 低值 NT-proBNP 低值组 1 091 例、NLR低值 NT-proBNP 中值组794 例、NLR 低值 NTproBNP 高值组511 例、NLR 中值 NT-proBNP 低 值组799 例、NLR 中值 NT-proBNP 中值组872 例、NLR 中值 NT-proBNP 高值组730 例、NLR 高值NT-proBNP 低值组508 例、NLR 高值 NT-proBNP中值组732 例、NLR 高值 NT-proBNP 高值组1 229例）。

1.3 随访

2020 年12 月统一对所有患者进行随访，终点事件设为全因死亡及心血管死亡，平均随访时间为3.2 年（2～8 年）。随访主要采用辽宁省疾病预防控制中心人口死亡信息登记管理系统调查患者生存状况，根据国际疾病分类（ICD）死亡诊断代码确定心血管死亡和非心血管死亡。系统中不可查询生存状态的则通过医疗记录、患者的医生或电话随访其亲属获取。随访结束时死亡患者3 085 例，其中心血管死亡2 191 例。院内死亡368 例，其中心血管死亡334 例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0、SAS 软件进行统计分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H（K）检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。多因素Cox 回归分析NLR 对预后的影响；将NLR 和NT-proBNP 通过三分位法相互组合成9 组，比较分析死亡风险比；ROC 曲线对比NLR 联合NT-proBNP 与二者独立应用对预后的评估价值，并且比较联合指标对不同射血分数心衰患者预后的预测能力。以P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床资料比较（表1）

表1 三组患者临床资料比较[例(%)，]

表1 三组患者临床资料比较[例(%)，]

注：NLR 低值组：NLR＜2.5909；NLR 中值组：NLR 2.5909～4.3889；NLR 高值组：NLR＞4.3889。NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；LVEF：左心室射血分数。*：用中位数（P25，P75）表示

项目 NLR 低值组 (n=2 396)NLR 中值组 (n=2 401)NLR 高值组 (n=2 469)F/ χ2/Z P 值年龄 (岁)65.80±13.71 67.84±13.68 70.73±13.25 80.3 ＜0.001男性 1 263 (52.7)1 386 (57.7)1 429 (57.9)17.1 ＜0.001 NYHA 心功能分级 356.9 ＜0.001 II 级 768 (32.1)555 (23.1)303 (12.3)III 级 1 019 (42.5) 1 029 (42.9)1 031 (41.8)IV 级 609 (25.4)817 (34.0)1 135 (46.0)冠心病 1 409 (58.8)1 609 (67.0)1 734 (70.2)74.4 ＜0.001高血压 1 405 (58.6)1 519 (63.3)1 463 (59.3)12.4 0.002糖尿病 636 (26.5)807 (33.6)866 (35.1)43.6 ＜0.001吸烟 719 (30.0)674 (28.1)714 (28.9)2.0 0.334饮酒 480 (20.0)441 (18.4)374 (15.1)18.6 ＜0.001中性粒细胞计数 (×109/L)3.71±1.21 4.95±1.59 7.88±3.78 1 837.4 ＜0.001淋巴细胞计数 (×109/L)2.03±0.74 1.49±0.47 1.01±0.43 2 006.9 ＜0.001血小板计数 (×109/L)192.43±60.50 192.92±70.16 200.55±83.80 10.2 ＜0.001白蛋白 (g/L)0.21±0.06 0.19±0.06 0.17±0.06 233.5 ＜0.001总胆固醇 (mmol/L)4.17±0.72 4.13±0.72 4.12±0.74 2.9 0.059甘油三酯 (mmol/L)1.47±1.11 1.33±0.87 1.24±0.82 36.1 ＜0.001尿素氮 (mmol/L)7.05±2.94 8.11±4.41 10.55±6.74 313.2 ＜0.001血肌酐 (μmol/L)* 76.1 (62.8，93.0)81.2 (66.9，101.9)91.4 (70.5，127.6)336.1 ＜0.001血尿酸 (μmol/L)* 392.0 (311.9，482.0)409.0 (322.9，512.6)434.0 (336.0，551.6)82.7 ＜0.001 NT-proBNP (pg/ml)* 1 977.5 (713.6，4 316.8)2 936.3 (1 212.0，6 025.0) 4 913.5 (2 034.8，10 821.5)629.2 ＜0.001 LVEDV (ml)153.75±58.13 157.87±60.56 156.32±57.14 3.1 0.049 LVESV (ml)80.29±47.33 84.74±50.01 85.38±46.03 6.9 ＜0.001 LVEF (%)50.46±12.15 49.12±12.32 47.65±11.62 30.7 ＜0.001

结果显示，随着NLR 升高（低值组、中值组、高值组），患者年龄越大，心功能越差，男性、冠心病、糖尿病患者比例越高；中性粒细胞、血小板、尿素氮、血肌酐、血尿酸、NT-proBNP 等水平越高；而淋巴细胞、白蛋白、甘油三酯等水平越低，差异均有统计学意义（P均＜0.001）。

2.2 多因素Cox 回归分析NLR 对心衰患者预后的影响（表2）

表2 多因素Cox 回归分析NLR 对心衰患者预后的影响

多因素Cox 回归风险模型显示，NLR 增加，心衰患者预后不良风险增加，全因死亡及心血管死亡风险均增加。NLR 每增加1，全因死亡风险增加1.8%（HR=1.018，95%CI：1.012～1.024，P＜0.001），心血管死亡风险增加1.9%（HR=1.019，95%CI:1.012～1.025，P＜0.001）。NT-proBNP 每升高100 pg/ml，全因死亡及心血管死亡风险分别增加0.2%、0.2%。

2.3 评估NLR 与NT-proBNP 联合对心衰患者预后的预测价值（图1、2）

图1 NLR 和NT-proBNP 联合评估全因死亡和心血管死亡的ROC 曲线

图2 根据NLR 和NT-proBNP 三分位数分组评估全因死亡和心血管死亡的相对危险分层＊

通过ROC 曲线评估NLR 与NT-proBNP 联合后对心衰患者预后的预测价值：（1）全因死亡分析显 示，NLR 与NT-proBNP 联合的AUC 为0.717，NT-ProBNP 的AUC 为0.698，NLR 的AUC 为0.659；NLR 与NT-proBNP 联合后优于NLR 及NTProBNP（z=12.94，P＜0.001；z=5.56，P＜0.001）。（2）心血管死亡分析显示，NLR 与NT-proBNP 联合的AUC 为0.710，NT-ProBNP 的AUC 为0.692，NLR的AUC 为0.654；NLR 与NT-proBNP 联合后优于NLR 及NT-ProBNP（z=13.15，P＜0.001；z=4.42，P＜0.001）。将NLR 和NT-proBNP 通过三分位法相互组合成9 组，比较分析死亡风险比。图2 显示，高水平NLR 合并高水平NT-proBNP 患者的全因死亡风险是低水平患者的2.85 倍，心血管死亡风险是低水平患者的3.13 倍。

2.4 NLR 与NT-proBNP 联合对不同类型心衰患者预后的评估价值

ROC 曲线显示，对比单一指标，NLR 与NT-proBNP 联合对心衰患者的全因死亡及心血管死亡均有更好的预测能力。进一步分析，将7 266 例患者按照不同心衰类型分为射血分数下降的心力衰竭（HFrEF，n=1 617）、射血分数中间的心力衰竭（HFmrEF，n=2 041）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，n=3 608）三个组，分析显示，二者联合对不同射血分数的心衰患者均有良好的预测价值，并且对HFpEF 患者的预测价值更大（表3）。

表3 NLR 与NT-proBNP 联合预测不同类型心衰患者的临床结局

3 讨论

炎症在心衰的发病、疾病进展、病情严重程度和预后中均具有重要作用[4，7-8]，炎症介质以多种方式参与其病理生理过程[4]。白细胞计数及其亚型是心血管疾病中炎症的经典标志物[9]，中性粒细胞增多与心衰发生率增高相关[10]，与心衰严重程度和预后独立相关[11]。淋巴细胞减少被认为是心衰患者炎症和严重程度的另一标志，它与心功能更差及较低的生存率相关[12]，是预后不良的独立预测因子[13]。NLR 是基于中性粒细胞和淋巴细胞的复合炎症标志物，有报道称NLR 升高是心衰患者全因死亡和心血管病的独立预测因子[14-15]，与慢性心衰患者死亡率或心脏移植风险增加相关[16]。虽然中性粒细胞和淋巴细胞计数均与心衰患者预后相关，但Curran 等[2]研究发现，NLR 似乎比单纯的中性粒细胞或淋巴细胞计数具有更好的预测价值。

本研究发现，NLR 与心衰严重程度相关。表现为NLR 越高，NYHA 心功能分级越高、NT-proBNP越高、LVEF 越低，这与既往研究结果一致[3，17]。Wasilewski 等[17]的研究还显示，NLR 升高与高龄、男性、肌酐、尿素氮、尿酸升高、血钠、白蛋白、总蛋白和血红蛋白降低相关，本研究也得出了相似的结论。此外，本研究还显示，合并冠心病、糖尿病等合并症的患者，NLR 更高。在众多研究中，NLR 增加是心衰患者预后不良的一个独立预测因子。其中，心衰涵盖了急性和慢性[9，18-19]、不同射血分数[2]、门诊和住院[2]、从稳定期到终末期、从器械植入到心脏移植的不同亚型[3，16]，预后则包含短期预后（院内死亡）及长期预后[9]，包含全因死亡[3]、心原性死亡、因心衰再住院等[19]。本研究Cox 回归分析显示，随着NLR 增加，心衰患者全因死亡及心血管病死亡风险增加，该结论与既往研究结论相符。Curran 等[2]研究发现住院患者的NLR高于门诊患者，这表明炎症可能在心衰失代偿中起作用。NLR 升高与心衰预后不良相关的机制可能为：（1）中性粒细胞作为非特异性炎症的标记物，释放促炎细胞因子，可直接损害心脏功能[4，20]。（2）淋巴细胞作为免疫调节途径的标记物，与生理应激有关[4，21]。炎症刺激淋巴细胞减少，使淋巴细胞增值、分化、凋亡减少，抑制神经体液激活[22]。严重充血或急性失代偿引起的细胞因子的全身释放可能导致淋巴细胞凋亡。（3）NLR 升高可能反映交感神经兴奋，而后者可导致心衰恶化[23]。

目前，利钠肽（BNP）及NT-proBNP 是公认的心衰预后最有效的预测因子，且与心衰的严重程度密切相关[13]。然而，NT-proBNP 也存在一些问题，其检测结果容易受到感染、肾功能、脑血管病等因素影响。与NT-proBNP 相比，NLR 是廉价的，检测过程中变异性小。因此，二者联合或许能改善两个单独指标的预测价值。本研究发现，高水平NLR 合并高水平NT-proBNP 患者的全因死亡风险是低水平患者的2.85 倍，心血管死亡风险是低水平患者的3.13倍。进一步分析显示，NLR 与NT-proBNP 联合对不同射血分数的心衰患者均有较好的预测价值，并且对HFpEF 患者的预测价值更大。Curran 等[2]发现NLR 增加与新发或恶化的HFrEF 和HFpEF 患者的临床结局显著相关。另有研究显示，与HFrEF 患者相比，HFpEF 患者随着NLR 的增加，住院和出院后3 年死亡率更差[9]。上述研究均与我们的研究结果类似。

NLR 升高有助于识别高危心衰患者，而且，NLR 是一种廉价、临床常见且易获得的检测项目，因此，可能更具优势，更容易在临床中推广。研究发现，心衰患者住院6 个月后NLR 下降者，预后改善[2]；左西孟旦治疗后NLR 下降是急性失代偿性心衰患者住院死亡率下降的独立预测因子[24]。未来需要开展随机对照试验（RCT）研究，以明确NLR 是否可用于评估心衰治疗效果。本研究有一定局限性：首先，这是一项单中心、回顾性研究。其次，仅在基线时记录了NLR，在随访期间没有系统记录。第三，中性粒细胞可能受到急性临床事件的影响，如急性心肌梗死、急性心肌炎等，但我们并没有排除上述因素。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突