左西孟旦治疗重症肺动脉高压合并右心衰竭患者的有效性和安全性观察

晏露，赵智慧，赵青，熊长明，邓丽，罗勤，柳志红

肺动脉高压是由不同病因所致的肺动脉平均压异常升高，右心负荷过重，继而引起右心衰竭的一组病理生理综合征[1-2]。有研究表明，重症肺动脉高压患者从病情恶化抢救到死亡仅1～14 h[3-4]，重症肺动脉高压合并右心衰竭的处理极为棘手，且终末期救治成功率低。重症肺动脉高压患者，随着右心室后负荷的增加，右心室发生重构，室壁应力增加，心肌收缩功能降低，进行性三尖瓣反流，有效心排量进一步降低。同时，左右心室间的相互依赖作用可导致左心室充盈降低，心功能受损。肺动脉高压合并右心衰竭低心输出量患者最初可能需要使用正性肌力药，目前常规药物如多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦等应用于心力衰竭的证据大多来自左心衰竭诱发的全心衰竭[5]，而在肺动脉高压合并右心衰竭患者中的应用证据尚不足。左西孟旦是一种新型的钙增敏正性肌力药物，可增加肌钙蛋白C 对心肌细胞内钙的敏感性，激活三磷酸腺苷敏感的钾通道进而发挥扩血管作用，并具有轻度的磷酸二酯酶抑制效应，可在增加心输出量和每搏输出量的同时降低肺毛细血管楔压，已被越来越多地应用于失代偿性心力衰竭的治疗[6-7]，但其在重症肺动脉高压伴右心衰竭患者中的应用尚缺乏足够证据[8]。本研究旨在评估左西孟旦治疗重症肺动脉高压合并右心衰竭患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续前瞻性入组2018 年3 月至2020 年12 月期间在中国医学科学院阜外医院住院的重症肺动脉高压患者103 例，年龄（35.62±12.29）岁，男性40例（39%）。纳入标准：（1）动脉性肺动脉高压（PAH）或慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）；（2）经右心导管测量mPAP ≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级；（4）N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）＞ 1 400 pg/ml。排除标准：（1）其他类型肺动脉高压，如左心疾病相关性肺动脉高压和低氧相关性肺动脉高压等；（2）严重的肾脏疾病（肌酐清除率 ＜ 30 ml/min）或肝脏疾病（包括血清转氨酶＞ 3 倍正常值上限）；（3）有尖端扭转型室性心动过速病史的患者；（4）严重低血压和心动过速的患者[平卧位血压 ＜ 80/60 mmHg 和（或）心率 ＞ 120 次/min]。

1.2 研究方法

筛选入组后，收集用药前患者的血压、心率、血常规、肝肾功能、总胆红素、电解质、NTproBNP、血气、超声心动图、心肺运动试验等指标。给予左西孟旦，连续24 h 输注，起始剂量为0.05 μg/（kg·min），无负荷剂量给药。根据患者血压情况，逐渐加量至0.2 μg/（kg·min）。其余治疗根据病情给予靶向药物和利尿剂等药物治疗。观察患者用药前、后的症状，用药后次日清晨，收集患者的血压、心率、血常规、肝肾功能、总胆红素、电解质、NTproBNP、血气、超声心动图、心肺运动试验等指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布者以中位数（P25，P75）表示。用药前、后的比较用方差分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 103 例患者的基线资料

103 例患者中，PAH 患者65 例，PAH 患者包括特发性肺动脉高压患者41 例（39.8%）、先天性心脏病相关性肺动脉高压患者20 例（19.4%）、结缔组织疾病相关性肺动脉高压和肺静脉闭塞病患者各2例（1.9%），CTEPH 患者38 例（37%）。WHO 功能分级Ⅲ级68 例、Ⅳ级35 例。

血流动力学参数：右心房压（9.67±6.61）mmHg；右心室压（13.92±6.29）mmHg；肺动脉平均压（54±13.74）mmHg；肺动脉楔压（8.92±5.23）mmHg；心排血量（3.85±1.43）L/min；心脏指数（2.26±0.67）L/（min·m2）；肺血管阻力（16.08±8.67）wood unit。

2.2 治疗前、后各指标的变化情况

入院后给予左西孟旦[（0.18±0.04）μg/（kg·min）]静脉持续泵入24 h。与用药前相比，用药后收缩压降低[（112.19±15.57）mmHg vs.（101.52±23.69）mmHg，P=0.043]，舒张压无明显变化[（70.29±11.85）mmHg vs.（65.05±9.70）mmHg，P=0.09]，心率减慢[（86.8±15.0）次/min vs.（79.3±12.8）次/min，P＜0.001]。

与用药前相比，用药后NT-proBNP（P＜0.001）、血尿酸（P=0.016）明显下降，丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、血肌酐、血气分析指标差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。用药前、后超声心动图、心肺运动试验指标差异均无统计学意义（表2）。

表1 左昔孟旦治疗前、后生化指标及血气分析指标变化（）

表1 左昔孟旦治疗前、后生化指标及血气分析指标变化（）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

项目 用药前 用药后 P 值生化指标NT-proBNP (pg/ml)2 219.27±1 227.98 1 192.05±848.15 ＜0.001丙氨酸氨基转移酶 (IU/L)22.15±12.47 16.75±11.46 0.153总胆红素 (μmol/L)19.9±14.77 20.04±16.66 0.963血肌酐 (μmol/L)77.92±18.31 77.81±16.50 0.973血尿酸 (μmol/L)517.55±135.78 438.55±112.85 0.016血气分析指标动脉氧分压 (mmHg)63.69±27.74 75.91±18.96 0.102动脉二氧化碳分压 (mmHg)36.0±7.05 33.19±4.51 0.142血红蛋白 (g/L)140.17±29.69 129.07±57.55 0.486动脉血氧饱和度(%)83.49±15.69 91.26±14.38 0.140

表2 左昔孟旦治疗前、后超声心动图、心肺运动试验指标变化（）

表2 左昔孟旦治疗前、后超声心动图、心肺运动试验指标变化（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目 用药前 用药后 P 值超声心动图指标左心房内径 (mm)31.56±7.45 30.83±9.11 0.635左心室舒张末期内径 (mm)34.61±6.63 36.06±8.41 0.385右心室舒张末期内径(mm)41.28±8.27 38.67±7.20 0.128左心室射血分数(%)61.56±11.03 63.61±7.81 0.510三尖瓣环收缩期位移(mm)13.80±5.41 14.15±3.65 0.125肺动脉收缩压 (mmHg)112.78±87.88 86.50±21.98 0.254心肺运动试验指标峰值摄氧量[ml/(min·kg)] 10.22±1.18 12.35±2.23 0.059峰值摄氧量占预计值比值(%)32.00±5.10 39.25±9.03 0.054

用药期间，共有3 例患者因心动过速提前停药，2 例为心房颤动的患者，1 例为心房扑动的患者。其余患者未出现低血压、室性心律失常、恶心、便秘、腹泻、呕吐或血红蛋白水平下降等不良反应。

3 讨论

既往研究发现，在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，左西孟旦通过抗增殖和抗炎作用可减轻肺血管重构[9]，增加右心室心排量，从而改善右心衰竭[10]。肺动脉高压合并右心衰竭患者因心排量下降，心率往往代偿性增快以增加心排量。在我们的研究中，患者经过左西孟旦治疗后血压没有明显下降的同时患者心率明显下降，反应心功能较前好转，而且右心衰竭的血标志物指标也明显下降，与之前的研究结果相符。但也许是因为观察时间太短，我们的研究未见到超声心动图、心肺运动实验指标的显著改变。此前，Martyniuk 等[11]研究纳入了9例WHO 功能Ⅲ～Ⅳ级的特发性肺动脉高压合并重度右心衰竭的患者，初步评估了左西孟旦治疗肺动脉高压的有效性和安全性，发现持续静脉输注左西孟旦24 h 后，患者肺动脉收缩压、平均肺动脉压、平均右心房压和肺血管阻力均明显下降，运动耐量明显改善，血儿茶酚胺和NT-proBNP 显著降低，心功能状态得到持续改善。

在我们的研究中，仅2 例心房颤动患者因心室率增快停药，另1 例患者因发作快速心房扑动心室率增快而停药，其余患者并未出现不良反应。这也提示左西孟旦有可能诱发心房颤动或心房扑动有关。SURVIVE 研究对比了左西孟旦与多巴酚丁胺治疗左心衰竭失代偿期患者的疗效和安全性，发现左西孟旦组心房扑动发生率高于对照组[12]。既往动物研究发现，离体兔心脏给予左西孟旦后，心房动作电位持续时间缩短，心房有效不应期缩短，可致心房扑动诱发率升高，提示左西孟旦可能会诱导心房扑动的发生[13]。因此，重症肺动脉高压合并右心衰竭患者，尤其是合并心房扑动的患者，在给予左西孟旦时应密切关注患者心率和心律的变化。

该研究存在一定的局限性，首先，研究仅入选了第一大类和第四大类肺动脉高压患者，且样本量有限，不宜将结果扩展到其他类型肺动脉高压患者中。其次，本研究为自身前、后对照，在使用左昔孟旦的同时还应用包括靶向药物和利尿剂等进行治疗，无法证实疗效是否完全来自于左昔孟旦。此外，本研究并未对患者进行远期随访观察。在后续的研究中，我们将设计严格的随机对照研究，并密切监测导管血流动力学指标，对患者进行远期随访进一步观察左西孟旦对肺动脉高压所致右心衰竭患者的有效性和安全性。目前的数据表明，左西孟旦可以明显改善肺动脉高压合并右心衰竭患者的右心衰竭指标，并具有较好的安全性，可进一步扩大样本量探究其疗效和安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突