益生菌联合沙格列汀治疗非酒精性脂肪性肝炎180例疗效观察

朱理珂

河南神火集团总医院，河南 商丘 476600

非酒精性脂肪性肝炎是临床常见的代谢性疾病，病理特征为肝细胞弥漫性脂肪变性，随着病情进展可演变为肝炎、肝硬化以及肝癌，虽然临床学者对其发病机制进行了大量的研究，但是尚无法完全明确判断，多考虑与脂质代谢、炎性因子释放有关［1-2］。随着临床研究的深入，有学者发现在非脂肪性脂肪肝的发生、进展中，肠道菌群的“肠-肝轴”发挥着重要作用，肠道菌群紊乱、肠道内毒素产生等，可导致炎性因子表达增高、肝脏功能负担加重，加重肝损伤等［1］，因此能否将改善肠道功能作为新的治疗靶点成为临床研究的热点。近年来在部分非酒精性脂肪性肝炎的治疗中采用益生菌联合沙格列汀治疗，效果确切。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取河南神火集团总医院2018 年1 月至2020年1 月收治的180例非酒精性脂肪性肝炎患者为研究对象，按照随机数字表达法将其分为两组。研究组：男52例，女38例，年龄（54.49±4.44）岁，年龄范围25～70 岁；脂肪肝指数（FLI）：<30 者32例，30～60 者30例，>60 者28例。对照组：男54例，女36例，年龄（54.38±4.50）岁，年龄范围26～70岁；脂肪肝指数（FLI）：<30 者33例，30～60 者30例，>60 者27例。两组研究者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）行肝脏彩超，符合中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南［3］；（2）年龄范围18～70 岁；（3）治疗依从性良好；（4）知晓研究全部内容并签署知情同意书。排除标准：（1）饮酒史、自身免疫性、药物性、病毒性及遗传性肝病患者；（2）妊娠期或哺乳期者；（3）药物成分过敏者；（4）半年内有护肝药、降糖调脂药及减肥药使用史者。

1.3 方法

两组均口服沙格列汀（Astra Zeneca AB，国药准字HJ20160090，规格：5 mg），5 mg/次，1 次/d；研究组则同时服用双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010，规格：0.5 g），1.5 g/次，3 次/d。两组均干预12 周。用药期间均保持健康的饮食方式、生活方式，包括禁止饮酒、控制体重、加强运动等。

1.4 观察指标及疗效判定

观察指标：治疗前、治疗后1 年抽取腹肘静脉血5 mL，AU680 全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司生产），检测肝功能指标包括谷丙转氨酶（ALT）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）等；酶联免疫吸附试验法检测血清高分子量脂联素（HMW-APN）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。以肝脏超声检查结果作为临床治疗效果判定参考指标。痊愈：肝脏回声正常，肝脏内血管结构清晰；显效：改善≥2 个级别；有效：改善1 个级别；无效：彩超显示无改善甚至加重［4］。总有效=痊愈+显效+有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果比较

研究组、对照组治疗总有效率分别为94.44%、68.89%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果比较［例（%）］

2.2 肝功能指标比较

治疗前，研究组、对照组ALT、TG、TC 比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组各指标明显下降，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组肝功能指标比较（）

表2 两组肝功能指标比较（）

注：t1、P1代表治疗前两组比较；t2、P2代表治疗后两组比较。

2.3 炎性因子比较

治疗前，研究组、对照组HMW-APN、TNF-α比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组HMW-APN 明显增加，TNF-α 明显下降，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组炎性因子比较（μg/L，）

表3 两组炎性因子比较（μg/L，）

注：同组治疗前后比较，P<0.05。

2.4 不良反应比较

研究组用药期间未见不良反应，对照组6例皮疹、3例头痛，不良反应发生率为10.00%，两组比较差异有统计学意义（χ2=9.47，P=0.002）。

3 讨论

近年来随着人们生活水平的提高、生活习惯的改变，非酒精性脂肪性肝炎发病率持续升高［5］，已经成为肝脏最常见疾病之一。随着微生物宏基因组测序平台、宏基因组学技术的发展，关于非酒精性脂肪性肝炎发病机制的研究更加广泛，而能否从微生态学角度评价本病发生、发展，并以此为靶点进行有效的治疗成为研究重点［6-7］。

目前临床治疗非酒精性脂肪肝炎主要通过抗氧化、减少胰岛素抵抗、保护肝细胞等方面开展，沙格列汀作为二肽基肽酶-4 抑制剂,在动物试验及临床中试验中，药物能够更好地影响氧化应激相关蛋白酶表达、影响胰岛素信号通路,更好地抑制胰岛素抵抗状态，从而达到治疗效果［8-9］，但是鉴于现有的研究数量较少，且关于其治疗效果、作用机制等仍需进一步探讨。肠道菌群是人体内复杂的共生系统，不仅包括传统意义的肠道细菌群，同时包括病毒、细菌核原生动物等。大量研究证实，其中98%以上为细菌，当受到外源性、内源性因素等共同刺激时，肠道菌群失调，会导致急性的免疫反应，大量分泌TNF-α，通过致敏作用激活SREBP-1c基因片段等基因表达，加速肝细胞脂肪变形［10-11］。张瑜等［12］在对非酒精性脂肪性肝炎患者进行研究时发现，与正常人比较，危险人群尤其是肥胖人群的厚壁菌数量显著增加，拟杆菌数量下降，二者比例失调，而李东浩等［13］在动物试验中亦进行了证实。

本次研究中，研究组治疗总有效率显著高于对照组，且在治疗后1 年的检测中，患者ALT、TG、TC 等指标均显著优于对照组（P<0.05），分析认为益生菌能够对肠上皮细胞核因子L-B 途径产生抑制，调控络氨酸蛋白激酶-1/信号转导激活转录因子-3 信号通路，影响细胞的增殖、分化、免疫及凋亡，并下调对TG、TC 合成相关基因表达，抑制肝细胞脂肪变性［14-15］。HMW-APN 由脂肪细胞分泌，通过促进游离脂肪酸氧化，对TG、TC 合成进行调节，同时可自身反馈抑制，研究组治疗后HMW-APN 水平显著高于对照组（P<0.05），患者TNF-α 水平明显低于对照组（P<0.05），由此可见，在沙格列汀治疗的基础上联合益生菌治疗，可达到抗炎的效果，这对于肝脏酶学指标恢复正常有积极意义。对照组有9例不良反应，研究组无不良反应，分析认为与益生菌可保护胃肠道功能，降低药物毒性有关。

总之，益生菌联合沙格列汀治疗非酒精性脂肪性肝炎能够调节血清炎性因子水平，改善患者肝功能，同时降低药物毒性。但是本研究受到时间、样本的限制,研究存在一定的局限性,实际应用还需得到更多临床试验数据的支持。