质子放疗与光子放疗治疗食管癌疗效和安全性的meta分析

朱欣欣，李丹杨，山周琦玥，刘文君，马代远

(川北医学院附属医院肿瘤科，四川 南充 637000)

据全球癌症统计报告，2020年食管癌在全球癌症发病谱排名第七(新发病例604 100例)，死亡率排名第六(死亡病例544 000例)[1]。近年来，我国食管癌发病率虽然呈下降趋势，但疾病负担仍然很大。放疗是治疗食管癌的重要手段，目前最常用的放疗技术是基于X线光子的三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)。与X线光子放疗相比，质子放疗因其优越的物理特性而具有剂量学优势。直线加速器或回旋加速器产生的质子束照射于肿瘤靶区时释放大量能量，形成的Bragg峰窄而高尖，Bragg峰之后能量近乎垂直跌落，因而质子束可以在Bragg峰处释放全部能量，放疗物理师在制作计划时使肿瘤靶区正好处于Bragg峰处，实现靶区剂量的集中均匀分布，达到对肿瘤最大杀伤的同时，对周围正常组织的损伤显著减小[2]。大量的剂量学研究表明，质子放疗较光子放疗治疗食管癌具有更好的正常组织受照射剂量，尤其是心肺剂量[3-7]，这可能使不良反应更少、更轻，甚至提高远期预后。也有研究表明，质子放疗的放射生物学效应使其具有较光子放疗更好的肿瘤杀伤作用，得到更好的疗效[8-9]。目前关于质子放疗治疗食管癌的研究在国际上已有报道，其疗效和安全性是否优于传统光子放疗仍存在争议，因此作者进行了这项meta分析，以综合评估质子放疗对比光子放疗治疗食管癌在已发表的研究中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和CBM数据库，搜索建库至2021年8月有关质子放疗对比光子放疗治疗食管癌的研究。

1.1.2纳入标准 (1)研究类型为随机对照临床试验(RCT)、队列研究、病例对照研究；(2)研究对象为食管癌患者，接受根治性放疗或新辅助放疗，联合或不联合同步化疗；(3)研究至少报道了一种比较食管癌质子放疗和光子放疗的结局指标。

1.1.3排除标准 (1)无法提取数据的文献；(2)对于重复发表的研究，仅纳入数据最全面的文献。(3)数据源于统计数据库的文献。

1.2方法

1.2.1文献检索策略由2名研究者分别用计算机独立检索，检索采用自由词与主题词相结合的方式。中文检索词包括“食管癌、食管恶性肿瘤、质子放疗、光子放疗、调强适形放疗、三维适形放疗”等；英文检索词包括“esophageal neoplasms,esophageal cancer,proton therapy,photon therapy,intensity modulated radiation therapy,IMRT,three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT”等。

1.2.2结局指标 (1)疗效指标：总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)。(2)安全性指标：恶心/呕吐、放射性肺炎、食管炎、疲劳、淋巴细胞减少、心包积液、胸腔积液发生情况。安全性指标根据不良事件通用术语标准(CTCAT)4.0进行分级。

1.2.3文献筛选、数据提取及质量评价 由2名研究者按已制定好的纳入排除标准及数据提取表独立进行文献筛选及数据提取，若有分歧通过双方讨论解决。资料提取内容包括：(1)纳入研究的第一作者、发表年份、研究类型；(2)研究对象的临床分期、病理类型、治疗方案，研究的样本量；(3)结局指标，若纳入文献中未提供生存资料的风险比(HR),则使用文中的数据按TIERNEY等[10]验证的方法计算HR。纳入的RCT采用Cochrane评价手册进行质量评价，回顾性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评价，该量表包括 3 个因素：患者的选择(4分)、研究小组的可比性(2分)和结局评估(3分)。量表总分共计9分。获得 6 分及以上的研究被认为是高质量研究。

1.3统计学处理 使用RevMan5.4软件进行meta分析,生存资料采用HR及其95%可信区间(95%CI)作为效应指标，计数资料采用比值比(OR)及其95%CI作为效应指标。P<0.05表示差异有统计学意义。纳入研究间的异质性通过I2评价。若I2≤50%，则表明纳入研究间无明显异质性，采用固定效应模型；若I2>50%，则表明纳入研究间存在明显异质性，采用随机效应模型分析。当纳入文献大于或等于10篇时，使用Egger回归法进行定量发表偏倚检测。

2 结 果

2.1文献检索流程及结果 初步检索出861篇文献，剔重后获得481篇，阅读标题和摘要后排除438篇，剩余43篇进行全文阅读，排除单臂研究18篇，剂量学研究15篇，同一试验重复发表2篇，最终纳入8项研究[11-18]，包括1项RCT及7项回顾性队列研究,筛选流程见图1。另外，部分研究[14-16]采用倾向评分匹配分析控制混杂因素，本研究采用倾向得分匹配后的结果进行数据综合；2项研究[13,17]提供COX单因素及多因素回归分析的HR，本研究采用COX多因素回归分析的HR进行meta分析。

图1 文献筛选流程图

表2 纳入RCT的质量评价

2.2纳入文献的基本特征及质量评价 纳入的8项研究中共包括1 204例食管癌患者，其中质子放疗组549例，光子放疗组655例。经质量评价，纳入的7项回顾性研究NOS评分均为6分以上。纳入研究的基本特征及质量评价见表1、2。

表1 纳入研究基本特征及回顾性研究质量评价

2.3meta分析结果

2.3.1OS 5项研究报道了OS[11-13,15,17]，I2=54%，随机效应模型分析显示，两组OS比较，差异无统计学意义[HR=1.00,95%CI(0.70,1.43),P=1.00],见表3。

2.3.2PFS 3项研究报道了PFS[11,13,17]，I2=75%，随机效应模型分析显示，两组PFS比较，差异无统计学意义[HR=1.01,95%CI(0.57,1.79),P=0.98],见表3。

2.3.3恶心/呕吐 3项研究报道了大于或等于2级恶心/呕吐[12-13,17]，I2=61%，随机效应模型分析显示，两组恶心/呕吐发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.03,95%CI(0.32,3.30),P=0.96],见表3。

2.3.4放射性肺炎 3项研究报道了大于或等于2级放射性肺炎[11,17-18]，I2=0%，固定效应模型分析显示，质子放疗组放射性肺炎发生率较光子放疗组降低，差异有统计学意义[OR=0.40,95%CI(0.17,0.97),P=0.04],见表3。

2.3.5食管炎 3项研究报道了大于或等于2级食管炎[12-13,17]，I2=0%，固定效应模型分析显示，两组食管炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.13,95%CI(0.77,1.65),P=0.54],见表3。

2.3.6疲劳 3项研究报道了大于或等于2级疲劳[12-13,17]，I2=0%，固定效应模型分析显示，两组疲劳发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.86,95%CI(0.57,1.31),P=0.49],见表3。

2.3.7淋巴细胞减少 无足够数量的研究报道大于或等于2级淋巴细胞减少，不进行meta分析。4项研究报道了大于或等于4级淋巴细胞减少[13-16]，I2=19%，固定效应模型分析显示，质子放疗组4级淋巴细胞减少发生率较光子放疗组降低，差异有统计学意义 [OR=0.37,95%CI(0.26,0.52),P<0.001],见表3。

2.3.8胸腔积液 3项研究报道了大于或等于2级胸腔积液[11,17-18]，I2=0%，固定效应模型分析显示，两组胸腔积液发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.69,95%CI(0.31,1.51),P=0.35],见表3。

2.3.9心包积液 3项研究报道了大于或等于2级心包积液[11,17-18]，I2=37%，固定效应模型分析显示，质子放疗组心包积液发生率较光子放疗组降低，差异有统计学意义[OR=0.19,95%CI(0.06,0.55),P=0.002],见表3。

表3 meta分析结果

2.3.10发表偏倚 由于纳入文献少于10篇，本研究未进行发表偏倚检测。

3 讨 论

目前，食管癌的放疗方式仍然是以基于X线光子的放疗为主，相比于X线光子，质子辐射的出口剂量更低，且剂量分布适形度更高。对于食管癌，由于食管解剖位置毗邻肺及心脏，需要先进的放射治疗技术来限制心肺剂量，因此质子放疗适用于食管癌患者。然而，目前为止，质子放疗的剂量学优势是否可转化为临床益处尚不清楚。

本meta分析结果显示，质子放疗心包积液及放射性肺炎发生率显著低于光子放疗，与ONO等[19]、TAKADA等[20]及ISHIKAWA等[21]的结果类似，可能与心肺受照剂量减少有关。本meta分析中，质子放疗胸腔积液、食管炎、恶心/呕吐及疲劳的发生率与光子放疗无明显差异，与LIN等[22]的研究结果类似，出现此类结果可能是由于纳入病例较少所造成的偏倚，也可能是由于质子作为带电粒子，其激发炎性反应及破坏正常细胞的能力与X线光子相当。多项研究报道，食管癌放化疗期间发生4级淋巴细胞减少与近期及远期预后呈负相关[23-26]。本研究显示，质子放疗4级淋巴细胞减少发生率低于光子放疗，KIM等[27]在关于非小细胞肺癌的质子放疗对比光子放疗的研究中也得出相似结论。原因可能是质子放疗可以降低全身及危及器官剂量，使循环免疫细胞平均受照剂量降低，从而降低了4级淋巴细胞减少发生率[28]。另一方面，质子束治疗可以达到比光子束治疗更低的骨髓剂量，减少治疗相关的骨髓抑制[5]。 既往在多种肿瘤(如前列腺癌、脊索瘤、非小细胞肺癌)的研究中，质子放疗与光子放疗远期生存相当[29-31]。本研究显示，两组生存率相似，4级淋巴细胞减少发生率的降低并未赋予长期结果具有临床意义的差异，原因可能是：食管癌放化疗期间发生4级淋巴细胞减少与近期及远期预后呈负相关这一结论是基于既往回顾性研究的证据，仍须RCT检验其真实性。另外，本研究多数X线光子治疗采用调强适形放疗，在靶区适形度、靶区内剂量分布及危及器官的剂量跌落等方面都较三维适形放疗时代有较大改善，质子放疗与调强光子放疗相比，带来的远期预后改善有限。

本研究局限性包括：(1)纳入研究的总病例数较少，且纳入的研究多数为回顾性研究；(2)纳入的各个研究患者的基线特征和治疗措施有一定差异；(3)并非所有安全性指标和疗效指标都能从每项研究中获得。

综上所述，质子放疗用于食管癌有一定优越性，可获得与X线光子放疗相当的疗效，且安全性在一定程度上优于光子放疗，可降低4级淋巴细胞减少、放射性肺炎及心包积液发生率。与此同时，质子放疗也存在一些亟待解决的问题，如质子治疗费用高昂，质子放疗成本效益是否优于调强放疗；质子束稳定性的验证，提高物理计划的稳健性；达到像X线光子治疗一样自动化、智能化，如对肺癌、肝癌等运动靶区的精确定位追踪；由于质子的放射生物学和物理学特征不同于光子，需要确定不同肿瘤的最佳放疗剂量及分割方式。