腹腔镜与开腹肝切除术治疗复发性肝细胞癌的meta分析

杨志强，李生伟

(重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

肝癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，在癌症死亡率中居第3位[1]。手术切除是肝癌的主要治疗方法，然而其恶性程度高，术后复发转移风险大。原发性肝切除术后患者5年复发率达70%，其中的80%为肝内复发[1-2]。高复发率极大影响患者预后，目前手术切除仍是复发性肝癌的重要治疗方法。复发性肝癌患者再次切除术后中位生存时间为21.0～61.5个月，5年生存率为25%～87%[3]。因首次手术会引起解剖结构改变和腹膜粘连，增加了第2次手术的难度，复发性肝细胞癌患者的治疗方式仍有待研究。有研究发现，腹腔镜组患者术后MHCⅡ、INF、IL-6、TNF值高于开腹组，提示微创手术可能通过炎症因子等影响机体免疫环境[4-6]。随着腹腔镜技术的飞速发展，腹腔镜手术已被用于治疗复发性肝细胞癌[7]，但腹腔镜切除术能否完全替代开腹手术仍存在争议。因此，本研究通过meta分析比较腹腔镜和开腹肝切除术治疗复发性肝细胞癌的术中和术后情况，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源 在 Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 数据库中搜索截至 2021 年 3 月 31 日发表的符合条件的文献。

1.1.2纳入和排除标准 纳入标准：(1)纳入患者均为可切除的复发性肝细胞癌患者；(2)治疗方法为开腹肝切除术或腹腔镜肝切除术；(3)结局指标必须至少报告以下一项：手术时间、术中出血、肛门首次排气时间、术后活动时间、术后住院时间(PHS)。排除标准：(1)信件、社论、专家意见、技术说明、评论、单一病例报告；(2)手术方法不是肝切除术或统计方法有缺陷；(3)没有可用数据的研究。

1.2方法

1.2.1搜索策略 根据系统评价和荟萃分析(PRISMA)优先报告条目进行meta分析[8]。2名研究人员独立进行系统的文献搜索。使用的检索词为“复发性肝癌”“腹腔镜”“腹腔镜辅助”“微创”“开腹肝切除术”“肝脏手术”，并手动检索纳入研究的参考文献，以获得更多研究。

1.2.2数据提取和质量评估 2名研究人员从每一篇符合条件的文献中独立提取信息，如遇分歧通过与第3位研究人员讨论解决。提取以下数据：第一作者、发表年份、每组患者数量、年龄、性别、结局指标。采用改良的Jadad量表评估文献质量，包括随机分配、分配隐藏、盲法、随访。根据上述参数，每项研究的得分为0～7分，并且每项研究的得分大于或等于4分被定义为高质量[9]。

1.3统计学处理 连续数据使用标准均方差(SMD)和95%可信区间(95%CI)进行计算。纳入研究的异质性通过χ2检验和I2统计进行评估。I2≤ 50%、P>0.05定义为低异质性，选择固定效应模型，否则采用随机效应模型。通过漏斗图评估发表偏倚。统计分析通过Review Manager 5.3软件执行，当P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1文献筛选流程 从数据库中共搜索617篇文献。在删除重复项、筛选标题和摘要并阅读全文后，8篇文献[10-17]最终被纳入meta分析，共655例患者，腹腔镜组313例，开腹组342例。文献筛选流程见图1。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2研究特征 纳入研究的基本特征和方法质量学评分分别见表1、2。纳入研究发表于2016-2019年。纳入研究中一半评分大于或等于5分，8项研究总分为40分，表明纳入研究的质量不错。

表1 纳入研究基本特征

2.3meta分析结果

2.3.1手术时间 有7项研究报道了腹腔镜组和开腹组的手术时间比较[10-11，13-17]，共445例患者。7项研究间无显著异质性(P=0.39，I2=5%)，使用固定效应模型。结果显示，腹腔镜组的手术持续时间低于开腹组，差异有统计学意义[SMD=-0.71,95%CI(-0.91，-0.52),P<0.000 01]，见表3。

续表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的质量评估(分)

2.3.2术中出血 所有研究(共655例患者)进行了腹腔镜组和开腹组术中失血量的比较[10-17]。8项研究中有较明显的异质性(P=0.000 4，I2=74%)，采用随机效应模型。结果表明，腹腔镜组的出血量要比开腹组少，差异有统计学意义[SMD=-1.62,95%CI(-1.99，-1.25),P<0.000 01]，见表3。

2.3.3术后肛门首次通气时间 有5项研究(共343例患者)观察了腹腔镜组和开腹组患者术后首次肛门排气的情况[10，13，15-17]。5项研究有显著的异质性(P=0.000 3，I2=75%)，采用随机效应模型。结果显示，腹腔镜组肛门首次排气时间低于开腹组，差异有统计学意义[SMD=-0.89,95%CI(-1.35，-0.43),P=0.000 2]，见表3。

2.3.4术后下床活动时间 有6项研究(共377例患者)对腹腔镜组及开腹组进行了术后下床活动时间比较[10，13-17]。6项研究有明显的异质性(P<0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型。结果显示，腹腔镜组术后活动时间早于开腹组，差异有统计学意义[SMD=-1.44,95%CI(-2.08，-0.79),P<0.000 1]，见表3。

2.3.5PHS 有6项研究(共555例患者)进行了腹腔镜组和开腹组PHS的比较[10-12，15-17]。6项研究有显著的异质性(P<0.000 01，I2=90%)，使用随机效应模型。结果显示，腹腔镜组PHS低于开腹组，差异有统计学意义[SMD=-1.54,95%CI(-2.18，-0.89),P<0.000 01]，见表3。

表3 纳入研究meta分析

2.3.6发表偏倚与敏感性分析 手术持续时间的漏斗图用于评估发表偏倚(图2)，对称性不佳的漏斗图提示腹腔镜组和开腹组可能存在发表偏倚，故进行了敏感性分析，每次删除一项研究，以评估单一研究是否对中度和高度异质性汇集数据的结果产生重大影响。敏感性分析显示，除术后排气时间外，本meta分析结果相对稳定。当比较两组术后肠道排气时间时，剔除张中祥[15]的研究后I2从75%变为0，腹腔镜组的术后肛门排气时间明显短于开腹组，差异有统计学意义[SMD=-1.08,95%CI(-1.33，0.83)，P<0.000 01]，但异质性的变化并不影响得出的结论。

图2 手术时间的漏斗图

3 讨 论

再次外科根治性手术切除是治疗复发性肝癌的最有效方法之一，此外，还有导管动脉化疗栓塞、射频消融、高强度聚焦超声、免疫治疗等疗法[18-19]。YAGI等[18]提出了一种基于3个自变量的预测得分方法：年龄大于或等于75岁、肿瘤大小大于或等于3.0 cm、多发性肿瘤，每符合一项得1分，对于评分为0的复发性肝癌患者，建议将肝切除作为一线治疗，而评分为2、3分的患者应考虑经导管动脉化疗栓塞等其他疗法。复发性肝癌患者通常肿瘤较大，且常有淋巴结转移和远处转移，对于有完整手术切除机会的患者，外科切除仍然是临床治疗复发性肝癌的常用方法。传统的开腹手术对患者造成的创伤较大，相比腹腔镜手术更容易导致更多的并发症发生且术后恢复时间长。腹腔镜手术精准的视野减少了对周围组织的损伤发生，有利于患者术后早期康复[20-23]。

术后腹腔粘连被认为是复发性肝癌患者再次手术的巨大挑战，已经发现大约1/3的复发性肝癌患者有腹部粘连。本meta分析结果显示，腹腔镜组的手术时间明显短于开腹组，可能是因为腹腔镜手术建立气腹后，显微镜下视野变宽，有利于粘连分离，避免非手术区损伤，减少不必要的手术操作，缩短手术时间[10，22，24]。在此次纳入的研究中，NODA等[11]的数据显示，两组的手术时间几乎相同，这可能是因为外科医生处于腹腔镜手术的学习曲线早期，因而增加了手术时间。6项纳入研究中开腹手术的平均手术时间远长于腹腔镜手术平均手术时间[10，11，13-17]，结果进一步验证了以上观点。此外，使用内镜切割闭合器(ENDO-GIA)切除部分肝脏可避免对肝血管进行结扎，从而减少出血的可能，缩短手术时间，且腹腔镜手术是一种小切口手术，切口缝合时间明显缩短。

本meta分析发现，腹腔镜组患者的出血量明显少于开腹组，这也是腹腔镜手术的巨大优势。在开放手术过程中，为了充分暴露视野，损伤血管和肠道的可能性会增加，这会增加出血和肠瘘的发生风险[25-26]，许多复发性肝癌合并肝硬化和门静脉高压症患者容易在腹壁和大网膜之间形成侧支循环，因此新血管的形成进一步增加了手术难度。由于近年来高分辨率光学技术的发展，腹腔镜提供的高分辨率视野大大提高了识别重要结构的视觉准确性，这在分离高度血管化粘连阻塞的区域时尤为重要[27]。在本meta分析中，术中出血和PHS的异质性较大可能与不同医院的设备和医疗水平差异有关。

肝切除术严重影响患者生活质量，术后营养对恢复至关重要。患者肠道功能的早期恢复有助于早期喂养，有利于切口的愈合和康复[28]。开腹手术过程中，纱布和手术器械容易反复与肠道摩擦，可能导致术后肠梗阻和肛门排气时间延迟。张中祥[15]的研究中，腹腔镜组和开腹组术后排气时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但在其他研究中[10,13,16-17]，腹腔镜组的排气时间明显短于开腹组(P>0.05)。在敏感性分析中发现张中祥[15]的研究具有很大的异质性，为了找出异质性的原因，仔细检查了该研究，发现在本meta分析中，两组患者术后起床的时间相似，这可能是近年来快速康复外科的兴起，通过加强患者早期下床活动促进了肠蠕动，缩短了肛门排气时间。

术后早期运动可促进胃肠蠕动，降低下肢静脉血栓形成的风险[29-30]。南安普敦腹腔镜手术指南指出，外科医生经过腹腔镜手术学习曲线后再开展腹腔镜肝切除术可使患者受益，建议小手术的学习曲线为60例，在积累小手术经验后，大手术学习曲线为55例，而处于腹腔镜学习曲线早期的医生应避免开展复发性肝细胞癌切除手术[31-32]。腹腔镜手术具有愈合快、切口感染率低、疼痛小等优点，且PHS短于开腹组，可节省患者的医疗费用。

综上所述，本meta分析比较了腹腔镜手术和开腹手术治疗复发性肝细胞癌患者的安全性和有效性，表明腹腔镜肝切除术相比开腹手术是一种安全可行的治疗方案，具有手术时间短，出血少，术后肛门首次排气快，术后活动时间和PHS短等优点，但还需要进一步开展更大规模和高质量的试验来验证此结果。