临床相关疾病血清IgG4的表达水平及其对IgG4-RD的诊断价值*

宛传丹，许晔琼，许国华，张红星，戈惠丽(常熟市医学检验所临床免疫学实验室，江苏常熟 215500)

IgG系列抗体中以IgG4结构与功能最特别，正常平均值仅为0.003～0.004 g/L[1]。文献报道，血清IgG4对自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)与慢性胰腺炎、胰腺癌的鉴别诊断具有重要价值[2]。近年IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)逐渐被认知，并被定义为一种免疫介导的纤维炎症，可累及多种器官，好发于胰腺、泪腺、腹膜组织及淋巴结等[3]。IgG4-RD以血清中IgG4显著升高并伴随相关组织器官损伤，IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化等为主要病征。早期表现为单一器官受累，疾病持续进展会导致多器官受累[4]。目前缺乏统一的临床诊断标准，起病隐蔽，病理标本取材困难，起病之初因其炎症弥漫性肿大酷似肿瘤，影像学特征不明显而容易误诊。本研究旨在通过回顾性研究临床相关疾病组中血清IgG4的表达水平，提高临床对IgG4-RD的认知，为临床准确诊断及治疗IgG4-RD提供参考。

1 资料与方法

1.2仪器与试剂 特定蛋白分析仪BN-II系统，N Latex IgG4散射比浊法测定试剂盒(德国西门子医学诊断公司)。

1.3方法 设备均经过校准，试剂盒由本实验室性能验证通过，所有测试均在厂家定标和质控品检测在控情况下进行，实验室其他可能影响质量因素均符合相关医学实验室标准。所有样本4 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min。使用样本稀释液1∶2 000自动稀释标本，4 h内完成检测。以血清IgG4>1.35 g/L判断为该指标升高。

1.4统计学分析 用SPSS 22.0统计软件进行。正态分布资料以平均值±标准差表示，两组间比较采用两样本t检验。非正态分布资料以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，多组样本间比较采用方差分析，多重比较采用Levene检验。各组阳性率比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，评估血清IgG4指标对IgG4-RD的诊断效能，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1IgG4-RD组与非IgG4-RD组血清IgG4结果比较 IgG4-RD组患者血清IgG4水平[(2.73±1.56)g/L]较非IgG4-RD组血清IgG4水平[(0.78±0.17)g/L]明显升高，差异有统计学意义(t=-17.002,P=0.000)。以IgG4>1.35 g/L为阳性标准，IgG4-RD组阳性率为90.9%(10/11)，非IgG4-RD组阳性率12.7%(202/1 590)，差异有统计学意义(χ2=58.903，P=0.000)。IgG4阳性患者中，男性占66.5%(141/212)，女性占33.5%(71/212)。见表1。

表1 血清IgG4在不同分组中的性别分布[n(%)]

2.2ROC曲线分析 以IgG4-RD为实验组，当血清IgG4取1.35 g/L为临界值时，敏感性为90.9%，特异性87.2%，Youden′s index(尤登指数，敏感性+特异性-1)为0.780。取最优尤登指数0.858时，血清IgG4-RD最佳临界值为1.38 g/L，ROC曲线下面积为0.933，95%置信区间为0.905～0.961，显著性0.000，敏感性为90.9%(10/11)，特异性88.4%(1 405/1 590)。见图1。

2.3非IgG4-RD疾病组类型分析 根据非IgG4-RD疾病组主要受累器官系统进行疾病类型分组，比较不同类型疾病间IgG4水平差异，结果见表2。虽然各类型之间血清IgG4值差异有统计学意义(F=4.853，P<0.01)，Levene检验多重比较发现，其他组与自身免疫疾病、肿瘤相关疾病两组差异均存在统计学意义。去除此两组后方差显示F=1.067，P=0.384，其他各组IgG4值间差异无统计学意义(P>0.05)。多组间率的χ2检验显示差异有统计学意义(χ2=217.013,P=0.000)。

图1 血清IgG4诊断IgG4-RD的ROC曲线

表2 非IgG4-RD疾病中不同疾病类型血清IgG4水平比较

3 讨论

IgG4-RD发病率呈逐年上升趋势，临床需要适宜的鉴别监测指标。IgG4-RD在临床上以肿块或压迫为主要症状，影像学表现与肿瘤较为相似，病理检测证实表现为IgG4阳性淋巴细胞、浆细胞浸润。IgG4-RD对糖皮质激素反应良好，经激素治疗可显著改善纤维化及肿胀压迫症状，早期诊断和干预具有重要临床意义[6]。

本研究发现在自身免疫病与肿瘤疾病患者中IgG4阳性率较高，这与以前研究发现IgG4在自身免疫病，特别是自身免疫性胰腺炎中表达较高的结论相一致。IgG4-RD与肿瘤患者的血清IgG4均存在高表达现象，但IgG4指标需结合临床影像学或病理学检查加以鉴别诊断[7]。各类型之间血清IgG4值差异有统计学意义，Levene检验多重比较发现，其他组主要与自身免疫病、肿瘤相关疾病两组差异均存在统计学意义，而其他疾病类型之间IgG4值差异无统计学意义。在各类型疾病中存在血清IgG4升高的病例，但不全符合IgG4-RD诊断标准。IgG4高值涉及多类疾病，有研究指出在多种疾病如肝胆相关疾病、胰腺炎、自身免疫性相关疾病中存在异常高值，或者在正常体检中也存在阳性高值[8]。本研究分析亦显示血清IgG4可能是一个高敏感性，但缺高特异性的诊断指标。ROC曲线分析显示，最佳尤登指数为0.858，其IgG4最佳临界值为1.38 g/L，较文献报道的临界值2.49 g/L为低[2,9]。其原因一方面地区人群可能存在差异性，二是本研究IgG4-RD确诊病例数较少，结果可能存在偏倚。

IgG4阳性高值在男性中的比例高于女性，与国内报道一致[10]。IgG4阳性高值与IgG4-RD发病患者年龄均在60岁以上，与国外报道发病年龄相近[11]。临床诊断出IgG4-RD相对较少的原因，一是临床医生对IgG4-RD认知度有待提高，仅有研究自身免疫病的医师能准确意识到IgG4-RD的存在与治疗处理方式；二是IgG4-RD没有明确的统一受累器官，容易被其他类型的疾病所掩盖[12]。在非IgG4-RD疾病类型分组中，脑部系统疾病中医师开具IgG4检验项目较多，但其阳性率仅为11.31%，而检出率相对较高的是外伤与呼吸系统疾病、肾脏系统疾病以及神经系统疾病等。究其原因，IgG4累及器官广泛，涉及多种疾病而未被确诊为IgG4-RD的可能性较大。

IgG4-RD另一典型临床表现为大多数对糖皮质激素治疗有反应。对于在治疗前无法行组织病理学诊断的病例，若患者对糖皮质激素治疗迅速起效可进一步确认IgG4-RD[13]；若反应不佳者应提高对肿瘤疾病的警惕[14]。临床各科医生应充分认识这种疾病，特别外科医生、肾内科与神经内科等，对IgG4-RD更早地作出明确诊断能有效防止误诊，及时开展针对性的治疗可避免更严重的器官损害。