脂蛋白A 水平与老年冠心病患者PCI后血小板反应性及血管再狭窄的相关性*

王 勇,曾海涛,刘国兵

湖南省长沙市第三医院心血管内科,湖南长沙 410015

冠心病(CHD)是目前威胁我国老年人身体健康的主要疾病之一,目前临床上对于CHD 患者冠状动脉中重度狭窄的治疗通常采用经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)进行血运重建,从而改善冠状动脉狭窄导致的心肌缺血情况,而术后需长期服用抗血小板聚集类药物可预防PCI导致的不良反应,对避免心血管意外事件(CAD)的发生具有明显的作用[1-2]。既往研究显示,PCI术后血小板反应情况与患者CAD 发生密切相关,故通过监测患者术后血小板反应性对于预测患者CAD 发生,并进行早期干预,从而提高PCI术后患者中位生存时间具有重要的意义,但其成本相对较高,广泛开展检测具有一定的限制[3-4]。

已有研究证实,冠状动脉粥样硬化是导致血脂异常与CHD 发生的主要因素[5-6]。脂蛋白A(LpA)作为人体脂代谢的重要参与者,其对于冠状动脉粥样硬化的发生具有重要影响,但目前临床上对于其具体作用过程尚存在一定争议,故本研究对LpA 与血小板之间关系进行研究,为完善此类患者术后情况的评价提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年3月于本院就诊并行PCI治疗的CHD 患者作为研究对象。纳入标准:(1)符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》中对于CHD的诊断标准[7],同时达到PCI指征;(2)年龄≥65岁;(3)患者及家属对本研究知情同意。排除标准:(1)既往CHD 诊断史,曾接受过PCI治疗或长期服用他汀类药物史;(3)对PCI治疗不耐受;(3)严重的肝、肾功能不全;(4)伴有终末期恶性疾病,且预计存活时间不超过2年;(5)先天性心脏疾病、瓣膜疾病或严重的心力衰竭;(6)伴有影响血小板功能的血液系统疾病,如血友病、白血病等;(7)短期内急性感染性疾病史。本研究经本院伦理委员会审核通过后实施。本研究共纳入患者214 例,平均年龄(78.32±6.24)岁,其中男137例、女77例,平均体质量指数(BMI)为(23.14±1.97)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 PCI 由经验丰富的心血管内科副主任职称以上医师根据患者CT 血管造影结果及PCI手术指南[8]选择PCI术式及支架类型。所有患者术后均接受1年冠心病二级预防治疗,包括双联抗血小板治疗(阿司匹林肠溶片100 mg/d,替格瑞洛片180 mg/d)及阿托伐他汀(20 mg/d)治疗。

1.2.2 随访方法 术后患者达到出院条件后安排出院,根据《稳定性冠心病诊断与治疗指南》中相关要求[7],结合本研究实际,出院后每周对患者进行电话随访,如患者随访期间未出现手术及术后治疗不良反应或并发症则分别于出院后1、3、6、12及24个月到院进行冠状动脉重建,重建结果不理想则考虑进行冠状动脉造影进一步明确相关问题;如随访过程中患者感到不适则要求尽快到院进行检查,明确情况,及时对症处理。

1.2.3 再狭窄定义及分组方法 支架置入节段及支架附近5 mm 范围内节段管腔直径狭窄程度≥50%即为支架内再狭窄[9]。根据患者是否发生再狭窄将患者分为再狭窄组及未狭窄组。

1.2.4 血小板反应性检测方法 主要通过血小板反应指数(PRI)反映患者PCI术后血小板反应性。选用美国赛默飞世尔公司提供的Attune NxT 流式细胞仪,于术后第7天采集患者外周血标本,并分为3份,第1份加入前列腺素1(PEG1)及血管扩张刺激磷酸蛋白(VASP)荧光检测试剂(静息状态),第2份在第1份的基础上加入腺苷二磷酸(ADP)(激活状态),第3份在ADP+PEG1的基础上增加测IgG1的荧光检测试剂,分别检测3份样本的荧光强度(MFI)水平,而后计算出VASP静息及激活状态下平均值,最终计算出PRI具体值;具体公式:MFI静息=MFIVASP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;MFI激活=MFIVASP+ADP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;PRI=[(MFI静息-MFI激活)/MFI静息]×100%。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 年龄、性别构成、BMI、高血压或糖尿病病史、CHD 家族史、吸烟史。

1.3.2 手术相关指标 术前狭窄程度、病变部位、病变血管数、病变类型,以及支架直径、长度及个数。

1.3.3 实验室检查资料 (1)血常规:血红蛋白(HGB)、血小板计数(PLT)、血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW);(2)肝、肾功能指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、估计肾小球滤过率(eGFR) ;(3)血脂:总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及LpA;(4)血小板反应性:PRI。

1.4 统计学处理 采用SPSS22.0对数据进行分析。计数资料以百分数表示,组间比较采用χ2检验;正态分布的计量资料采用表示,组间比较采用独立样本t检验;采用Logistic回归方程分析影响再狭窄发生的相关因素;采用线性回归分析PRI与各指标之间的相关性;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 分组情况及两组患者一般资料比较 截至2021年3月31日,所有患者随访时间为15～24个月,中位随访时间为18个月;随访期间共43例患者发生再狭窄,故最终分组为狭窄组(n=43)和未狭窄组(n=171)。两组患者一般资料显示,狭窄组患者BMI高于未狭窄组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者其余一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者手术相关资料比较 狭窄组患者术前狭窄程度高于未狭窄组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者手术相关资料比较

2.3 两组患者实验室检查资料比较 狭窄组患者LDL-C、LpA 水平及PRI均明显高于未狭窄组,差异有统计学意义(P<0.001),见表3。

表3 两组患者实验室检查资料比较()

表3 两组患者实验室检查资料比较()

2.4 随访期间再狭窄发生的多因素Logistic回归分析 以术后发生再狭窄为因变量(1=是,0=否),以单因素分析P<0.1的指标(BMI、术前狭窄程度、LDL-C、LpA、PRI)为自变量,进行Logistic回归分析,方法选择:向前,有条件。结果显示,BMI、术前狭窄程度、LDL-C、LpA 为影响再狭窄发生的独立危险因素(P<0.05),见表4。

表4 随访期间再狭窄发生的多因素Logistic回归分析

2.5 与PRI相关的多因素线性回归分析 参考Logistic回归分析结果,以PRI作为因变量,将所有再狭窄相关变量作为自变量进行多因素线性回归分析,结果显示,LpA 水平与PRI之间呈正相关(P<0.05),见表5。

表5 与PRI相关的多因素线性回归分析

3 讨论

PCI对于改善CHD 患者由于冠状动脉狭窄导致的心脏血流变化效果显著,也是提高此类患者远期生存率的重要方法,是目前临床上重度冠状动脉狭窄患者的首选治疗方式[10]。本研究中再狭窄发生率为20.09%(43/214),而HUANG 等[11]研究显示年龄对于PCI术后再狭窄具有显著的影响,这个可能是导致本研究中患者再狭窄发生率较高的原因。

本研究结果显示,BMI、LDL-C 是影响再狭窄发生的独立危险因素,这一点反映了再狭窄可能与患者脂代谢异常有关。既往研究中虽然对于具体机制未得到明确结论,但是血脂水平异常对于患者术后再狭窄的发生具有影响的结论已经得到了大量研究的证实。首先,血脂水平升高可能导致游离脂肪的水平升高,支架也会导致血管局部结构增厚,使血液中脂肪更易堆积从而发生局部增厚的情况[12-13]。其次,脂代谢还可能影响体内炎症相关细胞因子的水平,炎症因子也是诱导动脉粥样硬化发生的重要因素[14]。因此,脂代谢对于再狭窄的发生具有显著影响。NAGATA等[15]研究也发现,BMI及LDL-C 等脂代谢相关指标对于再狭窄的发生具有显著的影响。本研究结果还显示,术前狭窄程度与随访期间再狭窄发生有关,对于术前狭窄程度越严重的患者,其血管损伤及血管壁代谢异常的可能性也越大,术后再狭窄发生的可能性越大,这与李夺等[16]的研究结果相似。LpA 主要由肝脏合成,是维持体内脂肪结构稳定的主要物质,MALAKAR 等[17]研究显示,LpA 可以作用于动脉粥样硬化斑块,从而维持其结构稳定,故其对于促进斑块体积增加具有直接作用。本研究结果显示,LpA 为影响再狭窄发生的独立危险因素,说明LpA 水平对于PCI再狭窄具有一定影响,需要针对性进行干预。

既往研究显示,血管内皮损伤可导致血小板局部聚集诱发动脉斑块形成[18-19],PCI作为侵入性操作,由于支架的植入诱发血管损伤的可能性增加,同时支架作为外源性物质,还会诱发局部发生免疫反应,从而加重局部炎性反应导致血管损伤加重,故PCI会导致术处血管损伤从而诱导血小板聚集,最终诱发再狭窄的发生,这也是术后患者需要长期服用抗血小板药物的主要原因[20]。

血小板对于动脉斑块的形成影响机制尚未完全清楚,但SILVA 等[21]研究显示,血小板活性是反映血小板聚集程度的指标之一,而LpA 可以通过自身赖氨酸残基的表面物质直接与血小板发生反应,从而导致其结构发生改变,从而影响粥样斑块的形成。本研究结果显示,患者PRI与LpA 水平呈正相关,说明了二者在CHD 患者PCI术后再狭窄的发生过程中可能存在有协同作用。BERGER 等[22]研究中显示,LpA中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒进入血管后附着血管壁,由于局部含氧量较高,从而具有发生氧化的倾向变为氧化LDL,氧化LDL 诱导局部氧化应激反应从而触发血小板活化;还有研究指出,氧化LDL 还可以激活活性氧簇(ROS)相关基因,导致ROS水平升高,从而抑制PI3K/AKT/mTOR 信号通路的下游活性,促进血小板自噬,加重血小板聚集[23]。而VAN DER VALK 等[24]研究还指出,LpA 还可以与纤溶酶原竞争结合纤维蛋白表面,通过降低局部组织型纤溶酶原激酶与纤溶酶原蛋白结合来阻止其激活,从而抑制固有纤维蛋白溶解并刺激血栓生成前相关途径,导致血小板反应性增加,以上充分说明了LpA 对于血小板活性具有显著的影响。

本研究为单中心小样本量研究,结果可能存在一定偏倚,同时对于LpA 与血小板的其他指标的关系尚缺乏有效论据予以证实,需要在今后的研究中增加评价血小板状态的指标,进行与LpA的关系研究来全面阐述LpA 在影响血管再狭窄发生中的作用。

综上所述,LpA 与老年冠心病患者PCI后血小板反应性及血管再狭窄发生风险具有显著相关性。