基于ACR TI-RADS评分系统构建甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移风险模型

李婷婷，吕国荣，沈浩霖，陈可悦，李玲，杨舒萍*

1.福建医科大学附属漳州市医院超声医学科，福建 漳州 363000；2.泉州医学高等专科学校母婴健康服务应用技术协同创新中心，福建 泉州 362000；*通信作者 杨舒萍 2419981500@qq.com

近年，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的发病率不断上升[1-3]。有无颈部淋巴结转移与患者预后密切相关[3-4]。颈中央区淋巴结是PTC转移的首站淋巴结，术前准确评估中央区淋巴结转移（central compartment lymph node metastasis，CLNM）有助于制订临床决策[5-6]。CT及MRI检测CLNM的敏感度较低，分别为55%和41%[1,7]；由于颈部复杂的解剖关系，超声对CLNM的检出率仅为30.0%～40.0%[8]。既往研究构建模型术前预测颈部淋巴结转移，但模型泛化能力差，难以在临床广泛应用[9-10]。基于美国放射学会甲状腺影像报告和数据系统（American college of radiology thyroid imaging reporting and data system，ACR TI-RADS）构建模型鲜有报道[11]。因此，本研究基于ACR TI-RADS评分系统[11]，应用赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）构建PTC发生CLNM的风险预测模型，以提高术前预测CLNM的准确性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 开发队列：选取2019年1—12月于福建医科大学附属漳州市医院行甲状腺全切或次全切除术+颈部淋巴结清扫（包括中央区和侧颈区淋巴结）的住院患者，纳入标准：①年龄≥18岁；②术前行甲状腺及双侧颈部淋巴结超声检查；③甲状腺病灶及颈部淋巴结术后病理提示PTC。排除标准：①超声图像不完整；②既往甲状腺手术史；③超声评估和记录的结节与病理明确的癌灶不一致；④病理诊断双侧腺叶PTC仅单侧颈部淋巴结转移；⑤颈部超声可疑淋巴结转移；⑥跳跃性转移。最终纳入284例PTC共296枚癌灶，其中男76例，女208例；273例单发癌灶，10例2枚癌灶，1例3枚癌灶；最大径约3.1～43.0 mm，平均（10.3±6.4）mm。

验证队列：选取2020年1—4月于福建医科大学附属漳州市医院行甲状腺全切或近全切除术+颈部淋巴结清扫的住院患者，纳入和排除标准同上，最终纳入54例PTC共59枚癌灶，其中男12例，女42例；最大径约3.3～36.5 mm，平均（10.0±6.3）mm。分析癌灶及颈中央区淋巴结的超声征象，并记录患者年龄、性别、癌灶数量、癌灶部位及颈部淋巴结转移情况。根据病理结果将患者分为无转移组和转移组。本研究经医院伦理委员会批准（20160702），所有患者均知情同意。

1.2 甲状腺超声检查 采用Siemens S3000型超声仪，探头频率7～9 MHz；Hitachi Vision Preirus型超声仪，探头频率7～13 MHz；Mindray Resona 7s型超声仪，探头频率7～14 MHz。

1.3 超声图像分析 由3名具有7年以上工作经验并进行ACR TI-RADS评分培训的超声诊断医师[医师A（主治医师）、B（副主任医师）、C（主任医师）]采用盲法阅片。由医师A、B同时检查癌灶以下征象：①最大径；②部位（左叶，右叶，峡部）；③数量；④成分、边界、回声、钙化、形态。由医师C采用盲法分析所有癌灶的影像资料，并计算ACR总分。ACR评分赋值标准[11]：成分（囊性0分、囊实性1分、实性或基本实性2分）；边缘（光滑或不确定0分、分叶或不规则状2分、腺外侵犯3分）；回声（无回声0分，高回声1分，低回声2分，极低回声3分）；钙化（彗星尾征或无钙化0分，大钙化1分，环状钙化2分，微钙化3分）；形态（高宽比＜1取0分，高宽比＞1取1分）。

模型构建和验证：开发队列按3∶1随机划分为训练集和验证集。训练集用于模型构建，验证集用于模型内部验证。验证队列用于模型外部验证。

1.4 统计学方法 采用R 4.0.2软件（http://www.rproject.org/）。计量资料以±s表示，采用t检验进行分析；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。使用rms包进行单变量分析和多变量Logistic回归分析筛选独立危险因素，估计调整后的优势比（odds ratio，OR）和相应的95%置信区间（confidence interval，CI）。依据AIC向后逐步回归选择最小AIC值对应的预测模型。在构建集中采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验对上述模型进行校准度检验。应用受试者工作特征（ROC）曲线计算最佳诊断截断值。

在开发队列的验证集中进行内部验证。在验证队列中进行外部验证，根据Logistic回归分析计算验证组中每例患者的总积分，以总积分作为唯一自变量、淋巴结是否发生转移作为因变量进行回归分析。采用val.prob()函数计算C统计量，并绘制校准曲线。Unreliability检验评估校准度。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 模型构建 单变量分析和多变量Logistic回归分析结果表明，性别、癌灶数量、最大径、ACR TI-RADS评分是预测颈中央区淋巴结转移的独立危险因素，见表1、2。

表1 开发队列PTC患者一般资料和超声特征的单变量分析

表2 开发队列中PTC发生颈CLNM征象的多变量Logistic回归分析

最小AIC值（270.135）对应的模型为：Y=-4.564+0.102×X1+0.757×X2+0.380×X3+0.846×X4。

其中，X1为最大径，X2为癌灶数量（0=1，1≥2），X3为ACR TI-RADS评分，X4为性别（0=女，1=男），见图1。模型C统计量为0.759（95%CI0.696～0.822），CLNM的预测率与实际发生率一致性较好（P=0.948，图2A）。ROC曲线分析显示，以0.421为模型最佳诊断截值时，曲线下面积为0.759（图3），模型诊断效能最高，敏感度、特异度和约登指数分别为0.839、0.609、0.448。当Y≥0.421时，认为CLNM。

2.2 模型验证 内部验证：模型C统计量为0.748（95%CI0.632～0.864），CLNM的预测率与实际发生率的一致性较好（P=0.310，图2B）。外部验证：模型C统计量为0.866（95%CI0.779～0.953），校准曲线显示CLNM的预测率和观测率的一致性良好（P=0.125，图2C）。

3 讨论

伴有颈部淋巴结转移的PTC病死率和复发率是无转移患者的30倍以上[12-14]。由于颈中央区淋巴结较小、位置较深，同时受到颈部气管环及气体的影响，使得CLNM常无法被彩色多普勒超声高效检出，导致临床医师无法准确判断是否进行预防性颈淋巴结清扫术[3]。因此，迫切需要能够准确预测CLNM的模型。2017版ACR TI-RADS[11]规范了甲状腺结节的超声诊断，可以全面反映PTC的声学特征，但目前依据AIC构建基于ACR TI-RADS评分的CLNM风险预测模型鲜有报道。

3.1 PTC的超声特征与CLNM的关系 本研究结果表明，最大径和ACR总分是PTC患者发生CLNM的独立危险因素，其中最大径与CLNM高度相关，已在既往研究中得到证实[15-18]。但既往研究中癌灶直径多为分类变量，而本研究将癌灶最大径作为连续变量纳入分析，发现病灶最大径与CLNM显著相关，其原因可能是病灶越大，PTC病程越长或倍增时间越短，转移风险越高[15-18]。何学森等[19]报道ACR TI-RADS分值有助于预判PTC及转移风险。本研究基于ACR TIRADS评分系统[11]，将边缘、钙化情况、回声、纵横比和成分转化为评分进行建模，更全面地评估PTC特征，结果进一步证实ACR评分与CLNM高度相关，评分每增加1分，患者发生CLNM的风险也会相应地增加，因此超声医师应对结节进行准确评分。本研究中癌灶部位不是CLNM的危险因素，与兰雨等[15]的研究结果一致。

3.2 PTC的临床病理特征与CLNM的关系 本研究结果表明，性别及癌灶数量是PTC发生CLNM的独立危险因素。癌灶是否多发往往提示肿瘤的恶性程度[20]。本研究中癌灶数量是术后病理随访所得，因此，为了在术前做出明确的诊断和预测，建议尽可能对所有可疑的病灶进行细针穿刺活检。年龄及性别是否影响CLNM，不同研究结果存在差异[7,15-16,18]。本研究提示性别具有较高的OR值，表明女性患者发生CLNM的风险比男性患者高，即女性CLNM的可能性大于男性，推测与不同性别激素水平差异有关[21]。年龄与CLNM无明显相关，与既往报道一致[17]。

3.3 预测模型的诊断效能 不同学者构建的预测模型纳入了癌灶的不同恶性征象，如边缘、微钙化等，且多以逻辑回归分析所筛选出的独立危险预测因素进行构建，可能存在一致性较差或过度拟合的问题[6-7]。本研究选择AIC最低值（270.135）对应的模型为最终模型，一致性检验及拟合优度检验显示该模型具有良好的一致性与校准度，泛化能力较强。以0.421为诊断截值，模型能达到最大诊断效能。内、外部验证表明模型预测能力良好。

3.4 本研究的局限性 本研究未分析多灶的PTC是否位于同侧与颈中央区淋巴结转移的关系；未纳入PTC微转移病例进行研究。希望未来有多中心研究对本研究结果进行验证。

总之，模型的构建纳入了ACR TI-RADS评分值，可以较全面地反映PTC的影像学特点。以最小AIC值对应的模型为最终模型，验证其泛化能力，结果提示模型能在术前较准确地预测CLNM，可以在临床推广应用。