原发性微血管心绞痛患者抑郁状态与血管内皮功能的关系研究

黄琪 隋向前 王敏 王士生 蒋凤春 金信垚 朱秋静

[摘要] 目的 測定原发性微血管心绞痛（PMVA）患者血浆血管性假血友病因子（vWF）及同型半胱氨酸（Hcy）的水平来评估血管内皮功能，分析PMVA患者血管内皮功能与其抑郁状态评分的关系。方法 选择2019年1月至2020年12月在杭州市红十字会医院心血管内科检查诊断为PMVA的患者65例（PMVA组），正常体检人群42名作为正常对照组，测定其血浆vWF、Hcy及超敏C-反应蛋白水平;记录所有研究者的贝克抑郁自评量表及汉密尔顿抑郁自评量表评分数值。 结果 PMVA患者vWF水平[（72.591±33.102）mIU/ml]及超敏C-反应蛋白水平[（3.053±1.856 mg/L）]与正常对照组的vWF水平[（23.765±3.983）mIU/ml]及超敏C-反应蛋白水平[（0.712±0.546）mg/L]比较，均显著升高，差异有统计学意义（P<0.001）;PMVA患者Hcy水平[（12.522±7.371）μmol/L]与正常对照组的Hcy水平[（12.845±1.937）μmol/L]比较，差异无统计学意义（P>0.05）;PMVA患者贝克抑郁自评量表评分值为（15.920±5.901）分，较正常对照组的贝克抑郁自评量表评分值（5.190±1.509）分显著升高，差异有统计学意义（P<0.001）;PMVA患者汉密尔顿抑郁自评量表评分值为（22.090±7.705）分，较正常对照组的贝克抑郁自评量表评分值（9.240±2.864）分显著升高，差异有统计学意义（P<0.001）;所有入选研究者的vWF及超敏C-反应蛋白水平与贝克抑郁自评量表及汉密尔顿抑郁自评量表评分值均呈正相关（P<0.001）;所有研究者的Hcy水平与贝克抑郁自评量表及汉密尔顿抑郁自评量表的评分值均无相关性（P>0.05）。 结论 PMVA患者较正常体检人群存在内皮功能受损及显著的抑郁状态，所有研究者的vWF及超敏C-反应蛋白水平均与贝克及汉密尔顿抑郁自评量表评分值正相关。

[关键词] 原发性微血管心绞痛;抑郁状态;血管内皮功能;血管性假血友病因子;同型半胱氨酸;超敏C-反应蛋白

[中图分类号] R541.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）05-0017-05

[Abstract] Objective To determine the plasma levels of von Willebrand factor （vWF） and homocysteine （Hcy） in patients with primary microvascular angina （PMVA） to assess vascular endothelial function and analyze the correlation between vascular endothelial function and depressive state scores in PMVA patients. Methods A total of 65 patients diagnosed with PMVA by examination from January 2019 to December 2020 to Department of Cardiovascular Medicine， Hangzhou Red Cross Hospital were selected as PMVA group， and 42 participants with normal physical examination were selected as normal controls. The plasma vWF， Hcy and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） levels of all the participants were measured， and the scores of beck depression inventory （BDI） and hamilton depression scale （HAMD） of all participants were recorded. Results The vWF level （[72.591±33.102]mIU/ml） and hs-CRP level （[3.053± 1.856]mg/L） of PMVA patients were significantly higher than those of normal controls （[23.765±3.983]mIU/ml） and （[0.712±0.546]mg/L）， respectively， with statistically significant differences（P<0.001）. There was no statistically significant difference in the Hcy level between PMVA patients （[12.522±7.371]μmol/L） and normal controls （[12.845±1.937]μmol/L）（P>0.05）. The BDI score of PMVA patients （[15.920±5.901]points） was significantly higher than that of normal controls （[5.190±1.509]points）， with statistically significant difference （P<0.01）. The HAMD score of PMVA patients （[22.090±7.705]points） was significantly higher than that of normal controls （[9.240±2.864]points）， with statistically significant difference（P<0.001）. The vWF and hs-CRP levels were positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all the participants（P<0.001），while there was no correlation between the Hcy level and the BDI score and the HAMD score in all the participants（P>0.05）. Conclusion PMVA patients have impaired endothelial function as well as a significant depressive state compared to the population with normal physical examination. The vWF and hs-CRP levels are positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all study participants.

[Key words] Primary microvascular angina; Depressive state; Vascular endothelial function; Von Willebrand factor; Homocysteine; Hypersensitive C-reactive protein

1997年Murry等[1]在對全球疾病负担调查后认为至2020年冠心病和抑郁症将分别列为致死、致残原因的首位和第2位，抑郁状态对心血管疾病的发生、发展和预后均产生重要的影响，是缺血性心血管疾病的独立危险因素[2-3]。血小板活性增高[4]、炎症反应[5]、血管内皮受损是缺血性心血管疾病与抑郁状态共同的病理生理基础，抑郁状态下免疫细胞对抗炎症反应的敏感性降低[6]，而自主神经功能的失调可触发冠状动脉的异常舒缩，发生冠状动脉内皮损伤，与血小板活化后聚集，共同导致冠状动脉的狭窄及冠脉微血管张力异常，导致原发性微血管心绞痛（primary microvascular angina，PMVA）的发生及发展。本研究拟分析PMVA患者的抑郁状态及其与血管内皮功能的关系，为进一步找寻治疗PMVA的方法提供依据，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2019年1月至2020年12月在杭州市红十字会医院心血管内科住院检查明确诊断为PMVA的患者（PMVA组），其具有典型的劳力型心绞痛症状，心电图或动态心电图监测到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超声心动图证实左心室功能正常，冠状动脉造影结果显示血管正常或接近正常（心外膜冠脉血管狭窄程度<40%），且无自发性冠状动脉痉挛的表现，TIMI血流1～2级。入选患者65例，其中男39例，女26例，年龄44～75岁，平均（62.97±8.44）岁;选择正常体检人群42名作为正常对照组，其中男27名，女15名，年龄52～72岁，平均（61.14±5.71）岁;PMVA患者及正常体检人群统称为研究者。两组的年龄及性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

排除标准：冠状动脉粥样硬化性心脏病等器质性心脏病，需要治疗的心律失常、严重充血性心力衰竭、恶性肿瘤、严重的肝、肾功能不全者、急性或慢性炎症性疾病、严重创伤患者、其他可引起胸痛的疾病、免疫性疾病、脑血管病及妊娠期及哺乳期妇女等。

本研究通过医院医学伦理委员会批准[〔2020〕研审第（04）号]，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2  方法

1.2.1  记录入选患者的临床资料  所有PMVA患者及正常体检人群均记录其年龄及性别，测量收缩压和舒张压，同时检测血小板、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肾功能、尿酸、肝功能及超敏C-反应蛋白。所有PMVA患者行冠状动脉造影、心电图、动态心电图及心脏超声检查。

1.2.2  抑郁状态自评量表评分  评估患者抑郁状态方法主要参照《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3）[7]进行。使用贝克抑郁自评量表（Beck depression inventry，BDI）及汉密尔顿抑郁自评量表（hamiliton depression scale， HAMD），BDI共21题，每题得分分别为0～3分，根据评分结果，总得分0～9分：无抑郁症;得分10～15分，轻度抑郁症;得分16～25分：中度抑郁症;得分>25分，重度抑郁症。HAMD共17题，每题得分为0～2分或0～4分;根据评分结果，总分<8分：正常;总分在8～20分：轻度抑郁症;总分21～35分：中度抑郁症;总分>35分：重度抑郁症。

1.3  观察指标

所有研究者均测定其血浆血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平;vWF及Hcy测定：取3 ml静脉血，置于含1/10体积0.109 mmol/L枸橼酸钠抗凝剂的塑料试管中，经3000 r/min离心10 min，分离出血浆，在-70℃冰箱保存备测。使用杭州柏思迈尔生物技术有限公司提供的美国Abcam公司供给的酶联免疫试剂盒，使用美国DYNEX酶联免疫检测仪按照实验操作程序测定。

1.4  统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;采用Spearman进行相关分析对变量间相关性进行分析，Kappa系数一致性检验进行一致性分析;P<0.05为差异有统计学意义，P<0.001为差异有显著统计学意义。

2  结果

2.1  两组的收缩压、舒张压、血小板、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肝肾功能及尿酸水平比较

两组的年龄、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白、肝功能水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组间收缩压、血小板及尿酸水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的空腹血糖、低密度脂蛋白及肌酐水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  两组的vWF、Hcy及超敏C-反应蛋白水平比较

PMVA组vWF水平及超敏C-反应蛋白水平均较正常对照组显著升高，差异有显著统计学意义（P<0.001）;但两组间Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3  所有入选者的贝克评分及汉密尔顿评分与vWF、Hcy及超敏C-反应蛋白相关性分析

PMVA组贝克抑郁自评量表评分为（15.920±5.901）分，较正常对照组的贝克抑郁自评量表评分值[（5.190±1.509）分]显著升高，差异有显著统计学意义（P<0.01）;PMVA患者汉密尔顿抑郁自评量表评分值为（22.090±7.705）分，较正常对照组的贝克抑郁自评量表评分值（9.240±2.864）分显著升高，差异有统计学意义（P<0.001）;所有所有入选者的vWF及超敏C-反应蛋白水平均与贝克评分及汉密尔顿评分值呈正相关性（P<0.001）;但Hcy水平与贝克评分及汉密尔顿评分值均无相关性（P>0.05）。见表3。

2.4  所有入选者的贝克评分及汉密尔顿评分的一致性分析

贝克抑郁自評量表评分值与汉密尔顿抑郁自评量表评分值存在中等强度一致性（P<0.001）。见表4。

3  讨论

PMVA是在各种致病因素作用下，冠脉微血管出现功能障碍导致血流量减少而发生心绞痛的临床综合征[8-9]，目前病因及病理生理机制尚不明确[10-12]。而抑郁状态是一种常见的心境障碍，临床上抑郁状态合并PMVA的患者很常见，仅给予单一的抗心肌缺血等治疗，往往无法有效解除患者的痛苦及改善其生活质量，达到满意的治疗效果。

PMVA患者具有典型的劳累型心绞痛症状[11]，心电图或动态心电图监测到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超声心电图证实左心室功能正常，但冠状动脉造影结果显示血管正常或接近正常（造影结果心外膜冠脉血管狭窄程度<50%），且无自发性冠状动脉痉挛的表现，TIMI血流1～2级的患者。PMVA患者给予临床常规的治疗冠心病的药物如阿司匹林、他汀类、硝酸酯类等效果欠佳[13]，且其心血管事件的发生率显著高于对照人群[11]。

vWF主要是由血管内皮细胞分泌的一种糖蛋白，在血小板的聚集过程中起着关键的作用，是血管内皮细胞受损的特异性标志物。本研究结果显示，PMVA患者的vWF水平较正常对照组显著升高，提示PMVA患者体内存在内皮功能受损;Hcy是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，可损伤血管内皮细胞，是心血管疾病的独立危险因素。但本研究结果中并未能发现两者的同步升高，可能本研究人群是PMVA患者，其还处于内皮功能受损的早期，尚没有出现Hcy水平的显著改变，提示vWF较Hcy可能是更敏感的反映血管内皮功能受损状态的指标。以往有研究发现抑郁状态与血管内皮功能密切相关，抑郁状态早期的患者尚未发现血管内皮功能的损害，但随着病程的进展出现血管内皮功能的受损[14-15]。

有荟萃分析显示，超敏C-反应蛋白的水平与抑郁状态呈正相关[16]，提示炎症可能是抑郁状态的发生机制之一[17]，这与本研究结果一致。目前认为抑郁状态可能通过促进慢性炎症发展、血管内皮损伤、动脉粥样硬化及血小板的活化[18]等机制而增加心血管事件的风险，可能成为新的心血管疾病危险因素[19]。

本研究结果发现，PMVA组较正常对照组的肌酐水平显著升高，可能与PMVA组的平均年龄更大有关;PMVA组较正常对照组的收缩压、血小板、尿酸及空腹血糖水平显著升高，但三酰甘油及低密度脂蛋白水平是正常对照组较PMVA组显著升高，而舒张压、总胆固醇及高密度脂蛋白水平两组间未显示出差异，这些传统的动脉粥样硬化的危险因素在PMVA中所起的作用还需要进一步的研究来明确。本研究还发现所有入选者的抑郁状态严重程度与内皮功能受损及炎症指标升高之间存在正相关性，提示抑郁状态的患者体内发生内皮功能受损、炎症指标升高等情况，推测抑郁状态、炎症状态、内皮功能受损等可能互相促进，共同导致PMVA的发生与发展[20-21]。提示有效、合理地改善PMVA患者的抑郁状态，保护血管内皮功能，控制炎症等治疗可以改善PMVA患者的病情。本研究以期为抑郁状态及PMVA在相关的发病机制、危险因素等研究方面提供依据，并为合并抑郁状态的PMVA患者的治疗提供更多的思路。

[参考文献]

[1]   Murray CJ，Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020：Global burden of disease study[J].Lancet，1997，349（9064）：1498-1504.

[2]   Almeida OP，Draper B，Pirkis J，et a1.Anxiety，depression，and comorbid anxiety and depression：Risk factors and outcome over two years[J].Int Psychogeriatr，2012，24（10）：1622-1632.

[3]   Fiedorowicz JG，He J，Merikangas KR. The association between mood and anxiety disorders with vascular diseases and risk factors in a nationally representative sample[J].J Psychosom Res，2011，70（2）：145-154.

[4]   Hantsoo L，Czarkowski KA，Child J，et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and endothelial function in women[J].J Womens Health （Larchmt），2014，23（7）：613-618.

[5]   Zhu LJ，Sun BT，Zong Y，et al. Research progress on omics biomarkers of depression[J].Chinese Journal of Hospital Pharmacy，2016，36（23）：2131-2134.

[6]   Radley JJ，Sisti HM，Hao J，et al. Chronic behavioral stress induces apical dendritic reorganization in pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex[J].Neuroscience，2004，125（1）：1-6.

[7]   中國医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科学技术出版社，2001：83-91.

[8]   Murthy VL，Naya M，Taqueti VR，et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outc- omes[J]. Circulation，2014，129（24）： 2518-2527.

[9]   Taqueti VR，Hachamovitch R，Murthy VL，et al. Global coronary flow reserve is associated with adverse cardiovascular events independently of luminal angiog- raphic severity and modifies the effect of early revascularization[J].Circulation，2015，131（1）：19-27.

[10]  Suda A，Takahashi J，Beltrame JF，et al. International prospective cohort study of microvascular angina-Rationale and design[J].Int J Cardiol Heart Vasc，2020， 31（9）：100 630.

[11]  Ahn JM. Coronary microvascular dysfunction：Is it distinct clinical entity or common physiologic pathway？[J].Korean Circ J，2020，50（10）：904-906.

[12]  Valtonen RIP，Ik？覿heimo TM，Hintsala HE，et al. Endo- thelial function in response to exercise in the cold in patients with coronary artery disease[J].Clin Physiol Funct Imaging，2020，40（4）：245-256.

[13]  Li X，Yang X.Medication and exercise rehabilitation treatment of microvascular angina pectoris[J].Chin J Clin， 2019，47（5）：505-507.

[14]  Murray DP，Metaz NS，Haynes WG，et al. Vascular fun- ction is not impaired early in the course of bipolar disorder[J].J Psychosom Res，2012，72（3）：195-198.

[15]  Wagner J，Tennen H，Mansoor G，et al. Endothelial dys- function and history of recurrent depression in postmeno pausal women with type 2 diabetes：A case-control study[J].J Diabetes Complication，2009，23（1）：18-24.

[16]  Valkanova V，Ebmeier KP，Allan CL. CRP，IL-6 and depression：A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[J].J Affect Disord，2013，150（3）：736-744.

[17]  Howren MB，Lamkin DM，Suls J.Associations of depre- ssion with C-reactive protein，IL-1，and IL-6： A meta-analysis[J]. Psychosom Med，2009，71（2）：171-186.

[18]  Shimbo D，Child J，Davidson K，et al. Exaggerated sero- tonin-mediated platelet reactivity as a possible link in depression and acute coronary syndromes[J].Am J Cardiol，2002，89（3）：331-333.

[19]  Pizzi C，Santarella L，Bugiardini R，et al. Epidemiology and the physiopathological link between depression and cardiovascular disease[J].IJC Metabolic and Endocrine，2014，5（2）：52-55.

[20]  Pepine CJ，Elgendy IY.Invasive functional assessment in patients with angina and coronary microvascular dysfunction：A plea for more[J].J Am Coll Cardiol，2020， 75（20）：2550-2552.

[21]  Corban MT，Lerman LO，Lerman A. Endothelin-1 in coronary microvascular dysfunction： A potential new therapeutic target once again[J].Eur Heart J，2020，41（34）：3252-3254.

（收稿日期：2021-05-19）