补肾活血法联合地屈孕酮片治疗先兆流产合并宫腔积血

2022-03-25皮阿琼周琼曾诚

世界中医药 2022年3期

皮阿琼周琼曾诚

摘要目的：探討补肾活血法联合地屈孕酮片治疗先兆流产合并宫腔积血的临床疗效。方法：选取2017年9月至2020年3月广州中医药大学第一附属医院收治的先兆流产合并宫腔积血患者60例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。观察组给予补肾活血方+地屈孕酮片口服，对照组给予补肾活血方口服，观察2组治疗前后中医主次证候总积分、胚芽长度、宫腔积血面积、妊娠3项水平变化，并比较2组治疗后的疗效，分析痛经史与治疗结局的相关性。结果：2组治疗后中医主次证候总积分、宫腔积血面积、胚芽长度、孕酮水均较治疗前改善，与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。观察组有效率为83.3%，对照组为73.3%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：单用中药及中西药联合治疗均能改善患者临床症状，缩小宫腔积血面积，提高孕酮水平，促进胚胎生长发育，中西药联合的临床疗效优于单用中药。患者的痛经史与临床疗效具有一定的相关性，无痛经史者临床疗效好。

关键词先兆流产;宫腔积血;绒毛膜下血肿;补肾活血法;地屈孕酮片;痛经;寿胎丸

Clinical Observation on Bushen Huoxue Formula Combined with Dydrogesterone Tablet in the Treatment of Threatened Abortion with Intrauterine Hemorrhage

PI Aqiong1，ZHOU Qiong1，ZENG Cheng2

（1 The First Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China; 2 The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China）

Abstract Objective：To explore the clinical effect of Bushen Huoxue Therapy combined with Dydrogesterone tablets in the treatment of threatened abortion with hematocele.Methods：From September 2017 to March 2020，a total of 60 patients with threatened abortion and hematopoietic uterus who were admitted to the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.According to the random number table method，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 30 cases in each group.The observation group was given Oral Bushen Huoxue Decoction+Dydrogesterone tablets，and the control group was given Oral Bushen Huoxue Decoction.The total scores of the primary and secondary syndromes of traditional Chinese medicine before and after treatment，the germ length，the area of uterine hemorrhage，and pregnancy were compared and compared in the 2 groups.The correlation between the history of dysmenorrhea and the outcome of treatment was analyzed.Results：After treatment，the total score of TCM primary and secondary syndrome，uterine hemorrhage，germ length and progesterone level in the 2 groups were improved as compared with those before treatment，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The effective rates of the observation group and the control group were 83.3% and 73.3% respectively，and the clinical effect of the former was better than that of the latter（P<0.05）.Conclusion：The use of singal Chinese medicinal and the combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of threatened abortion with uterine hemorrhage can improve the clinical symptoms，reduce the area of uterine hemorrhage，increase the level of progesterone and promote the growth of embryo.The clinical effect of combination of traditional Chinese and Western medicine is better than that of traditional Chinese medicine alone.The dysmenorrhea history of patients has certain correlation with clinical efficacy，patients without dysmenorrhea has better clinical efficacy.

Keywords Uterine hemorrhage; Hemorrhage in the uterus; Subchorionic hematoma; Method of invigorating the kidney and promoting blood circulation; Dydrogesterone tablets; Dysmenorrhea; Shoutai Pills

中图分类号：R271.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.020

早期先兆流产是指在发生在妊娠12周前的先兆流产，主要症状为孕妇出现少量阴道流血、下腹部阵痛或腰酸，妇科检查宫颈口未开、胎膜未破，无妊娠相关的组织物排出[1]。阴道流血在妊娠早期的发生率为16%～25%，其中宫腔积血是导致早期妊娠阴道流血的最常见原因[2]，也有部分患者表现为下腹痛或无明显症状，仅超声检查发现孕囊附近有无回声的液性暗区，提示宫腔积血。宫腔积血可分为蜕膜下血腫及绒毛膜下血肿，二者由于妊娠早期胎盘尚未完全形成而较难区分，所以二者统称为宫腔积血。在先兆流产的孕妇中，宫腔积血的发生率可达4%～48%[3]。回顾性研究表明，绒毛膜下血肿会增加妊娠前20周内有阴道出血和先兆流产患者流产的风险[4]。妊娠22周前超声检测到绒毛膜下出血的妇女胎盘早剥和早产的风险增加[5]。另外，绒毛膜下血肿也是胎膜早破、子痫前期等不良妊娠结局的主要原因之一[6]。因此，对先兆流产合并宫腔积血的治疗显得尤为重要。

目前宫腔积血的病因及发病机制尚不明确，国内外无治疗指南推荐。临床常用的治疗方法主要包括地屈孕酮片抑制宫缩、低分子肝素改善母胎界面微循环、抗生素预防感染等，但效果欠佳[7]。先兆流产属于中医学“胎漏”“胎动不安”范畴，主要病机为冲任损伤、胎元不固，治疗以补肾安胎为大法，同时根据不同证型施以补肾健脾、化瘀固冲、清热凉血及益气养血。中医学认为，先兆流产合并宫腔积血为血不循经溢出脉外，胞宫必有瘀血，须祛瘀生新，胎元才得以正常发育。本研究主要探讨补肾活血法联合地屈孕酮片治疗先兆流产合并宫腔积血的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年9月至2020年3月广州中医药大学第一附属医院收治的先兆流产合并宫腔积血患者60例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组患者年龄22～42岁，平均年龄（31.26±4.54）岁;孕龄5～13周，平均孕龄（7.32±1.90）周;治疗5～47 d，平均治疗（13.85±10.56）d;流产1次及以上、有痛经史的人数分别占90.0%、86.7%。观察组患者年龄22～42岁，平均年龄（29.79±4.56）岁;孕龄5～12周，平均孕龄（7.03±1.68）周;治疗6～28 d，平均治疗（13.03±6.47）d;流产1次及以上、有痛经史的人数分别占96.7%、80.0%。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经广州中医药大学第一附属医院伦理委员会批准{伦理审批号：Y[2019].247}。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《妇产科学》关于早期先兆流产的诊断标准[8]。1）临床症状：妊娠12周前可能出现下腹部疼痛或腰酸症状，会存在阴道少量流血现象，但此时无妊娠组织排出体外;2）血清孕酮（P）及雌二醇（E2）水平符合超声检查结果及孕期周数;3）妇科检查示宫颈口闭合，胎膜无破坏且没有妊娠组织物排出;4）尿妊娠试验阳性;5）超声可出现液性暗区，停经周数与对应孕龄的子宫大小一致。

1.2.2 中医辨病辨证标准参照《中医妇科学》中关于胎漏、胎动不安的诊断标准，辨证为肾虚血瘀证[9]。主证：1）小腹胀痛感、腰膝酸软;2）少量阴道流血，颜色暗红或颜色偏暗。次证：1）脉沉细滑或沉涩或舌苔发白;2）舌体瘀斑或者颜色偏暗;3）夜间如厕增多，头晕耳鸣，面部出现黑色素沉着或眼眶偏暗黑色。具备以上主证1项或次证至少2项。

1.3 纳入标准 1）符合上述诊断标准者;2）年龄22～42岁者;3）孕龄≤12周者;4）超声提示宫腔存在积血者。

1.4 排除标准 1）不符合先兆流产合并宫腔积血的西医诊断标准及中医辨病辨证标准者;2）夫妻双方染色体异常者;3）存在宫颈炎症或息肉，或宫颈恶性病变者;4）诊断为宫颈妊娠、输卵管妊娠、疤痕妊娠者;4）伴肝、心、肾、血液系统疾病者。

1.5 脱落与剔除标准 1）治疗过程中失访者;2）服用药物过程依从性差，不按规定方案治疗者;3）治疗过程中使用其他药物影响疗效判定者;4）临床资料缺失影响疗效判定者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组予补肾活血法治疗，补肾活血法方剂由寿胎丸合二至丸加减，药方组成如下：盐菟丝子30 g、白术15 g、续断片15 g、女贞子15 g、阿胶10 g（烊化）、墨旱莲15 g、桑寄生15 g、酒苁蓉15 g、益智仁15 g、蒲黄炭10 g、三七末3 g（冲服）。随证加减：气虚者加黄芪15 g、党参15 g，血虚者加熟地黄15 g、黑豆衣15 g。上述药物加水400 mL，煎至100 mL，每日1剂，早晚饭后各温服50 mL。

1.6.2 观察组在对照组补肾活血法方剂基础上加地屈孕酮片（荷兰雅培公司，进口药品注册证号：H20110211）10 mg/次，2次/d，口服。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》判定，主证：小腹坠痛或疼痛、阴道流血、腰膝酸软;次证：夜尿频多、头晕耳鸣、眼眶黯黑、面有黯斑等[10]。无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。证候积分减少率计算公式（尼莫地平法）：（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%[10]。比较2组患者治疗前后主、次要中医证候总积分，计算2组患者证候积分减少率。

1.7.2 实验室指标 2组患者治疗前后血清人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）及E2、P水平。

1.7.3 超声检查指标 2组患者治疗前后宫腔积血范围、胚芽长度。

1.8 疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则》制定[10]。痊愈：证候积分减少≥95%，用药后超声显示胚胎发育水平及子宫大小与孕龄数一致，腰膝酸痛、小腹胀痛等伴随症状不再出现且阴道不再流血，血β-HCG水平稳定升高，宫内无积血。显效：证候积分减少≥70%且<95%，超声显示胚胎发育水平及大小和孕龄数基本一致，阴道流血量较用药前明显减少，腰膝酸痛及下腹坠痛等症状较之前明显减轻，血β-HCG水平不间断增高，宫内积血消失或较之前减少2/3。有效：证候积分减少≥30%且<70%。阴道流血量与药物治疗前比较略有减少，腰膝酸痛、小腹胀痛等症状较用药前减轻，超声显示胚胎正常，宫内血肿消失或较之前减少1/3，血β-HCG水平缓慢上升。无效：证候积分减少<30%，主、次要临床症状都无变化甚至较之前严重，超声显示胚胎不能正常发育。总有效率=（显效+临床痊愈+有效）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较观察组临床总有效率为83.3%，对照组为73.3%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 2组患者治疗后中医主、次症证候总积分均较治疗前降低（P<0.05），且观察组患者治疗后主、次证证候总积分均低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后宫腔积血面积和胚芽长度比较治疗后，超声检查显示2组患者宫腔积血面积均小于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组宫腔积血面积明显小于对照组（P<0.01）。治疗后，2组患者胚芽长度均较治疗前增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后妊娠3项（血清HCG、E2、P）比较治疗后，2组E2、P均较治疗前升高（P<0.05），且治疗后观察组血清P水平高于对照组（P<0.01）;治疗前后2组血HCG比较无明显变化（P>0.05）。见表4。

2.5 2组患者痛经史与临床疗效相关性分析对照组有痛经史者26例，观察组有痛经史者24例，2组痛经史与临床疗效相关性分析结果显示，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

先兆流产合并宫腔积血，是妊娠早期的一个常见临床问题，其发病的原因和机制仍在争论中，但无疑这种病理状态会对妊娠结局造成不良影响[11-12]。目前西医针对先兆流产合并宫腔积血即绒毛膜下血肿或出血的治疗较为局限，且效果不佳。研究表明，针对先兆流产合并宫腔积血，采用中西药联合治疗方法，可提高临床有效率，降低中医临床证候积分，缩小宫腔积血的面积，且安全有效[13-15]。

早期妊娠先兆流产属于中医学“胎漏”“胎动不安”的范畴，岭南罗氏妇科罗元恺教授根据《素问·上古天真论》中对女子生殖与生命周期的相关描述，提出肾-天癸-冲任-胞宫轴是女性生殖调节的核心，其中肾主生殖，起主导作用，肾气充盛，天癸按期而至，冲任通盛，胞宫定期藏泄，乃可正常孕育。唐容川[16]在《血证论》中提出“既是离经之血，虽清血、鲜血，亦是瘀血”，说明了离经之血即为瘀血，宫腔积血属于瘀血范畴。清代医家张锡纯创制寿胎丸方，在《医学衷中参西录》中强调“胎在母腹……皆赖肾气做强”，现代医家将其广泛应用于先兆流产、复发性流产的安胎治疗。实验研究发现，寿胎丸具有补肾安胎的作用，能提高肾虚-黄体抑制流产模型大鼠的雌激素水平，增强其黄体功能，进而维持妊娠[17]。减味寿胎丸降低小鼠流产率可能是通过上调子宫蜕膜组织FOXO3，增加潜在靶基因PR的表达来实现的[18]。寿胎丸用于滑胎的研究证实其可改善患者的子宫动脉异常和胎盘灌注，降低子宫动脉阻力，减少流产的发生[19]。本研究所用补肾活血法是在中医整体观念与辨证施治理论的指导下提出，使用方剂为寿胎丸合二至丸加用活血止血药。本方中的菟丝子、桑寄生、续断补肝肾、固冲任、安胎，使肾旺自能荫胎;白术健脾益气，补后天脾气，以养先天肾气，气充血足自能系胎，另外气能摄血，补气亦能止血。考虑岭南地区湿气偏盛，易导致孕妇气阴两虚，故加女贞子、墨旱莲滋肾益阴。先兆流产合并宫腔积血以肾虚为本，血瘀为标，瘀血不去则新血不生，故在补肾健脾安胎的同时需加强活血止血，以达到标本兼治之效，加适量蒲黄炭及三七末活血止血，促进宫内瘀血吸收或排出，促进新血之产生，符合《黄帝内经》“有故无陨，亦无陨也”的治疗思想，体现了“治病与安胎并举”的治疗原则。

从中医学角度来说，局部血液循环不畅与子宫本身存在瘀血都可引起痛经，血瘀不通则通，瘀血不去，新血不生，脉络受阻，导致营血不能滋养子宫，不荣则痛。有研究表明，痛经患者的子宫都存在一定程度的微循环障碍，月经来潮时子宫动脉的搏动指数及阻力指数都明显增高，在妊娠早期会引起胚胎发育不良，甚至导致流产[20-21]。孕早期绒毛膜侵襲底蜕膜时会增加其蛋白酶的分泌，导致绒毛膜血管损伤，引起出血，而微循环障碍会增加出血风险，重复出血导致宫腔积血，积血又会对子宫局部的正常凝血系统产生影响，形成恶性循环，增加流产风险。本研究亦证实痛经史与临床疗效具有相关性，无痛经史者临床疗效较有痛经史者好，提示我们针对有生育要求的痛经患者，在调理备孕时应注重活血化瘀药物的使用，准确把握有效安全剂量，以达到“预培其损”的目的。

本研究结果表明，补肾活血法联合地屈孕酮片可降低先兆流产合并宫腔积血患者的中医证候积分、缩小宫腔积血面积、升高血清P水平，且中西药联合治疗的有效率高于单纯使用中药;同时表明患者的痛经史与临床疗效具有一定的相关性，提示无痛经史者临床疗效较有痛经史者好。

综上所述，补肾活血法联合地屈孕酮片治疗先兆流产合并宫腔积血疗效显著，值得临床推广应用。

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