肾移植后糖尿病的防治进展

童静凯，江霞

（天津市第一中心医院内分泌科，天津 300192）

移植后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是肾移植术后常见的并发症之一，影响约20%～30%的肾移植患者，并增加其心血管事件和感染的风险［1-2］。此外，PTDM 还可增加肾移植患者的排斥反应、移植肾功能减退风险，导致移植失败，降低肾移植患者的生存期。因此，更好地了解PTDM，有助于改善移植患者的预后，延长其生存期。

1 PTDM 的诊断

PTDM 诊断标准是基于普通人群中2 型糖尿病的诊断标准而设立的。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及美国糖尿病学会指南推荐，满足以下4 条中的任意1 条，可考虑诊断为2 型糖尿病：① 空腹血糖≥7.0 mmol/L。② 75 g 葡萄糖耐量实验餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。③ 随机血糖≥11.1 mmol/L 且有明显的高血糖症状。④ 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%［3-4］。

然而，在诊断PTDM 时仍需注意以下2 点：① 一过性的术后高血糖并不一定是PTDM。约80%的移植患者会经历术后高血糖，这与围术期的应激、大量糖皮质激素的应用、感染等因素有关。大多数患者围术期后血糖可恢复正常，不再依赖胰岛素或降糖药物治疗［5］。因此，PTDM 的确诊，需在围术期后，患者病情相对稳定时进行。通常文献中，常用以移植术后3 个月作为诊断PTDM 的时间切点，行口服葡萄糖耐量实验确诊［6］。② HbA1c 作为PTDM 的诊断存在一定局限［7］。贫血是移植术后早期常见现象，会导致HbA1c 偏低。此外，促红细胞生成素的使用、输血等都会对HbA1c 的数值造成一定影响［8］。

2 PTDM 的发病机制

理解PTDM 的发病机制，有助于我们更好地防治PTDM。PTDM 的病理生理表现与2 型糖尿病较为相近，即胰岛素分泌异常及胰岛素抵抗并存。因此，2 型糖尿病的危险因素同样也可以成为PTDM 的危险因素，如肥胖、糖尿病前期、高脂血症、糖尿病家族史、遗传因素等。这些危险因素通常移植前就存在，故也统称为移植前危险因素。而移植后危险因素当中，免疫抑制剂的应用是诱发PTDM 最关键的危险因素。其他移植后危险因素包括移植后代谢异常、低镁血症、丙型病毒性肝炎感染等［9］。

2.1 移植前代谢紊乱对PTDM 的影响：机体代谢紊乱，通常表现为代谢综合征。代谢综合征是引起2 型糖尿病的重要危险因素，其关键环节是胰岛素抵抗，临床表现为高胰岛素血症或糖耐量减低、肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症中的一种或多种［10］。据调查发现，血液透析患者当中，约1/4 的患者存在代谢综合征［11］。Bayer 等［12］在640 例非糖尿病移植患者的随访中发现，移植前存在代谢综合征或代谢综合征单一成分的患者，PTDM 患病率明显增加。

2.2 抗排斥反应药物对PTDM 的影响：糖皮质激素、他克莫司、环孢素、西罗莫司、依维莫司是目前引起PTDM 的主要免疫抑制剂［13］。这些药物引起PTDM 的机制虽不尽相同，但主要仍涉及2 个方面，即抑制胰岛素分泌、造成胰岛素抵抗。糖皮质激素主要引起胰岛素抵抗，其作为胰岛素拮抗激素，促进糖异生，促进脂肪重新分布，抑制蛋白质合成，从而升高血糖［14］。也有研究表明，大剂量糖皮质激素可能引起胰岛β 细胞凋亡［15］。他克莫司和环孢素都是作为钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），同时引起机体胰岛β 细胞功能受损和胰岛素抵抗［16］。一方面，CNI 可直接损伤胰岛β 细胞，引起胰岛β 细胞凋亡。另一方面，CNI抑制胰岛素信号通路PI3K/Akt，引起胰岛素抵抗［17］。西罗莫司（雷帕霉素）和依维莫司（雷帕霉素衍生物）都是哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of Rapamycin，mTOR）抑制剂。mTOR 通路在糖尿病中的作用尚未明确，其作为胰岛素信号通路的下游，参与能量代谢、自噬、细胞凋亡等诸多方面的调节［18］，该通路的抑制可通过造成胰岛素抵抗［19］。此外，mTOR 抑制剂还可抑制胰岛素分泌，促进胰岛β 细胞凋亡［20］。但也有研究表明，胰岛素抵抗的情况下，mTOR 抑制剂可作为“饥饿拟态”，改善胰岛素抵抗并保护胰岛β 细胞［21］。

3 PTDM 的预防

众所周知，诸多危险因素参与PTDM 的发生发展，某些危险因素是不可改变的，例如年龄、遗传因素、糖尿病家族史，然而尚有许多危险因素是可改变的，如代谢状态、免疫抑制剂种类、低镁血症等。改变这些危险因素，可以预防PTDM，改善移植患者预后。

3.1 改善移植前代谢紊乱有助于预防PTDM：在普通人群中，改善代谢状态有助于阻止或延缓2 型糖尿病的发生。研究表明，生活方式（干预调整饮食结构或加强运动）可预防2 型糖尿病的发生。其中，体重减轻3%～7%是降低该人群中2 型糖尿病发病率的重要预测因子［22］。同样，药物干预（二甲双胍、噻唑烷二酮类、肠促胰素类、奥利司他、芬特明等）通过减重或改善胰岛素抵抗，也可使2 型糖尿病的发病率降低21%～80%［23］。然而，目前尚无确切的临床证据表明，移植前代谢综合征患者能否通过减重或改善胰岛素抵抗，预防PTDM发生。

3.2 免疫抑制剂的合理选择：如前所述，糖皮质激素、他克莫司、环孢素、西罗莫司、依维莫司比较容易引起PTDM。大剂量糖皮质激素的使用造成胰岛素抵抗，易诱发PTDM。研究表明，口服10 mg泼尼松可使机体的胰岛素需求量增加2.5 倍［24］。因此糖皮质激素的及时减量有助于预防PTDM。

他克莫司与环孢素是引起PTDM 的常见抗排斥反应药物。研究表明，移植前具有肥胖、高脂血症等代谢综合征相关临床表现的患者使用CNI 较易引起PTDM。Rodriguez 等［25］研究发现，对照组中，无论他克莫司或环孢素均未诱发糖尿病。而肥胖组中，他克莫司组所有大鼠均出现糖尿病，环孢素组只有40%出现糖尿病。其他临床证据也提示，与环孢素相比，他克莫司更易引起PTDM［26］。Wissing等［27］发现，将他克莫司改为环孢素后，34%的移植患者PTDM 得到逆转。然而，Torres 等［28］却发现，虽然环孢素组PTDM 发病率低（10%），但急性排斥反应发生率较高（21%）；他克莫司组PTDM 发病率较高（26%），但急性排异反应较低（5%）。综上所述，他克莫司比环孢素更易诱发PTDM。

mTOR 抑制剂包括西罗莫司和依维莫司，对胰岛β 细胞损伤较CNI 少，但更易造成胰岛素抵抗。一项网状荟萃分析提示，西罗莫司诱发PTDM 的发病率在移植后3 年内低于他克莫司，但移植后5 ～10 年可能高于他克莫司［29］。因此，mTOR 抑制剂替代他克莫司，可减少移植后早期PTDM 的发生。

4 PTDM 的治疗

4.1 生活方式干预：生活方式干预是预防PTDM 的关键，也是治疗PTDM 的基础。它不但能改善移植患者的代谢状态，也能通过减重、增肌等逆转PTDM，减少心脑血管事件的发生，改善移植患者预后。生活方式干预与非移植糖尿病患者无明显差异，主要包括饮食和运动两个方面。饮食包括选择控制碳水化合物的摄入、选择低升糖指数低脂食物。运动方面，各大指南推荐每周中高强度运动应不少于150 min/周［30］。

4.2 胰岛素及传统降糖药物治疗：传统的降糖药物包括胰岛素均可用于肝肾功能正常的PTDM 患者，但仍有一定局限性。① 胰岛素：胰岛素作为移植后早期高血糖的首选药物，具有强效降糖、无明显禁忌证等优势。然而，胰岛素抵抗也是PTDM 的特征之一，单纯胰岛素治疗无法改善患者的胰岛素抵抗，需要成倍剂量的胰岛素治疗。此外，胰岛素治疗的最大缺点是，将会在单纯胰岛素的治疗过程中逐渐暴露低血糖及体重增加的危害。因此，移植患者病情稳定后，需要根据患者病情特点添加其他降糖药物。② 二甲双胍：二甲双胍作为目前各大指南推荐的2 型糖尿病首选全程用药，能改善机体胰岛素抵抗。针对PTDM 的肾移植患者需要注意，二甲双胍虽无肝肾毒性，但几乎全部以原形的形式从肾脏排出，因此严重肾功能不全（肌酐清除率小于30 ml/min）时仍为禁忌。此外，移植术后患者免疫力降低易发生感染，而机体发生严重感染或缺氧时，乳酸产生增多，二甲双胍的使用有可能加重乳酸酸中毒。③ 磺脲类及格列奈类药物：该类药物为胰岛素促泌剂，适用于胰岛β 细胞功能尚可的患者，但需警惕低血糖风险。其中，格列奈类药物不通过肾脏代谢，可用于任何程度的肾功能不全患者，但多种药物如环孢素可影响瑞格列奈的代谢而引起频发低血糖。④ 噻唑烷二酮类药物：为胰岛素增敏剂，虽然其不通过肾脏代谢，但存在加重心衰、骨质疏松等不良反应，影响肾移植患者预后。⑤ α 糖苷酶抑制剂：延缓碳水化物的吸收，几乎不通过肾脏代谢，但降糖效果较弱且不改善胰岛素抵抗，普通人群中糖化血红蛋白降低幅度约为0.5%～0.7%［31］。

4.3 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）：胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肠道L 细胞分泌的肠促胰素，具有葡萄糖依赖性的胰岛素促泌作用。GLP-1 在体内的半衰期仅有短短2 min，因此科学家通过改变其结构，延长其在体内的半衰期，就产生了GLP-1RAs。然而GLP-1RAs的作用不仅仅是促进胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素、改善胰岛素抵抗、延缓胃排空、抑制食欲、减轻体重。临床研究证实，它还有肾脏获益，并能显著减少2 型糖尿病患者的心脑血管事件，是第一个具有心脑血管获益的降糖药物［32］。

GLP-1RAs 目前主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、利司那肽等［33］，而利拉鲁肽和度拉糖肽已有针对PTDM 患者的临床研究［34-35］。在改善代谢方面，利拉鲁肽和度拉糖肽在移植患者当中，均具有降糖、减少胰岛素剂量、减轻体重等方面的获益。Singh 等［36］研究发现，度拉糖肽相比于利拉鲁肽，降低糖化血红蛋白的幅度相当，但减重及减少胰岛素剂量的效果更强。但在其研究中并未证实，GLP-1RAs 对肾移植患者的心脑血管获益及肾脏获益。这可能与样本量过小有关。GLP-1RAs 的不良反应在移植患者及普通人群中相似。最常见的不良反应为胃肠道反应，通常表现为恶心、纳差，有时表现为腹泻，此不良反应可因与麦考酚酯类药物联用而加重［35］。同样作为注射类药物，GLP-1RAs 不增加低血糖风险及具有体重获益，是其相较于胰岛素类药物的最大优势。

4.4 二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）：DPP-4i 抑制了内源性GLP-1的分解，从而使内源性GLP-1 延长作用时间。在2 型糖尿患者群中，DPP-4i 能促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，改善胰岛素抵抗，但无明显延缓胃排空、抑制食欲和减轻体重等GLP-1RAs 相关作用。此外，在心脑血管结局方面的RCT 研究中，DPP-4i 也得到了中性的结果［37］。

DPP-4i 目前常用的有利格列汀、西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀5 种，而利格列汀和西格列汀已有针对PTDM 患者的临床研究［38-41］。研究表明，利格列汀或西格列汀能有效降低PTDM 患者糖化血红蛋白，减少胰岛素剂量，改善胰岛素抵抗。此外，相较于磺脲类药物，DPP-4i 能改善胰岛素分泌但不引起胰岛β 细胞功能下降，且不增加低血糖风险。然而，与2 型糖尿病相关研究类似，DPP-4i 同样无降糖作用意外的心脑血管获益及肾脏获益。其中利格列汀可用于不同程度的肝肾功能不全且无需调整剂量，是PTDM 患者的优选药物。

4.5 钠葡萄糖共同转运蛋白-2 抑制剂（sodiumglucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）：SGLT2i通过抑制肾小管近曲小管上皮细胞的钠葡萄糖共同转运蛋白-2，抑制钠和葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄，降低血糖。与GLP-1RAs 不同，SGLT2i不降低脑卒中风险，但在改善心衰患者预后方面更具优势。目前SGLT2i 已批准作为非糖尿病的心衰患者使用。此外，SGLT2i 还能降低糖尿病肾病患者的尿蛋白，降低急性肾衰风险。SGLT2i 轻度升高糖尿病患者血清肌酐水平，停药后血清肌酐水平回复正常，其机制可能与血管紧张素转化酶抑制剂类似，主要通过球管反馈机制降低了肾小球囊内压，肾小球滤过减少。

SGLT2i 目前常用药物有恩格列净、卡格列净、达格列净。恩格列净和卡格列净已有针对PTDM 患者的临床研究［42］。① 恩格列净或卡格列净在PTDM患者中，均有降糖和减重等作用，且不增加低血糖风险。② 在心血管获益方面， Schwaiger 等［43］的研究表明，恩格列净在PTDM 患者中具有降压作用，但在其他人的研究中并未发现降压作用。而对于SGLT2i 能否改善PTDM 患者心衰及心血管结局，目前尚未得到论证。③ 在肾脏获益方面，SGLT2i 早期可轻度升高PTDM 患者的血清肌酐水平。

SGLT2i 的常见不良反应是泌尿生殖系感染增加及产生酮体。Mahling 等［44］通过荟萃分析综合分析了近年来SGLT2i 的主要大型临床研究，表明SGLT2i 相较于安慰剂组显著增加生殖系感染风险（RR=3.54）及酮症风险（RR=2.03），未显著增加泌尿道感染（RR=1.07）、截肢风险（RR=1.16）及骨折（RR=1.06）风险。虽然在普通2 型糖尿患者群中，无严重泌尿生殖系统感染发生，但肾移植术后患者免疫力低下，更容易引起泌尿生殖系统感染甚至真菌感染、会阴部坏死性筋膜炎等重症感染。然而，目前只有一些小型临床研究表明，SGLT2i 不增加PTDM 患者泌尿系感染风险［45-46］，尚缺乏足够的循证医学证据。此外，卡格列净可作为一种较弱的P 糖蛋白抑制剂，增加CNI 或麦考酚脂的血药浓度［46］。

5 总结和展望

PTDM 作为肾移植术后常见并发症，其防治需要移植科和内分泌科医生的共同参与。移植前代谢状态是PTDM 的重要危险因素。免疫抑制剂的使用是PTDM 的另一重要危险因素。他克莫司虽然抗排异效果较好，但同样较容易引起PTDM。mTOR 抑制剂引起PTDM 的机制尚未完全阐明，过去研究表明，其可造成胰岛素抵抗和抑制胰岛β 细胞功能，然而近年来研究表明，mTOR 通路的抑制在某些条件下还可改善胰岛素抵抗及保护β 细胞。因此，mTOR 抑制剂造成PTDM 的发病机制尚待阐明，而新型免疫抑制剂的研发仍任重而道远。

随着基础研究的不断深入和新药的问世，2 型糖尿病的治疗理念已不断更新，新型降糖药物GLP-1RAs、DPP4i、SGLT2i 因其低血糖风险小、心脑肾方面的获益等优势，逐渐取代其他常规降糖药，目前已在各大指南中，推荐作为二甲双胍治疗不佳的首选一线用药。PTDM 与2 型糖尿病存在相似的发病机制，新型降糖药在PTDM 患者中的应用逐渐增加。目前已有不少临床研究证明新型降糖药物用于治疗PTDM 患者的有效性，但PTDM 患者不同于普通人群，新型降糖药在PTDM 患者中的安全性仍需进一步证实，尤其是SGLT2i 对PTDM 患者泌尿生殖系统感染的影响。此外，GLP-1RAs 及SGLT2i在PTDM 患者中的心脑血管获益也尚未得到证实。因此，有关新型降糖药在PTDM 患者中的循证医学证据仍有待于进一步完善。