糖尿病终末期肾病患者肾移植围术期并发症的特点及移植效果分析

张江伟，王颖，石玉婷，郑瑾，张静，郝琳，李潇，丁小明

（西安交通大学第一附属医院肾移植科，陕西 西安 710061）

肾移植作为开展早、例数多、成功率最高的器官移植，是目前公认的治疗终末期肾病的最有效方法［1-2］，移植后移植肾1 年存活率已提高到95%以上［3］。然而导致终末期肾病的病因种类繁多，其中糖尿病肾病是最常见的类型之一，糖尿病终末期肾病患者除了肾衰竭外，全身多器官、血管、组织也广泛受累，相较于其他类型的肾病，移植术后易发生感染、移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、排斥反应、切口愈合不良等并发症，影响人/肾长期存活率［4］。本研究旨在探讨63 例糖尿病终末期肾病患者在肾移植围术期并发症的特点及移植效果，并为临床诊疗过程提供参考依据，防微杜渐，减少并发症的发生率，提高移植效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2015 年1 月— 2022 年1 月在西安交通大学第一附属医院肾移植科进行肾移植术前评估并完成肾移植手术患者。根据肾移植术前是否为糖尿病终末期肾病，分为实验组（即糖尿病组）和对照组（即非糖尿病组）。实验组入选标准：① 首次接受同种异体肾移植手术。② 终末期肾病的原发病明确诊断为糖尿病肾病，并行规律透析治疗。③ 肾移植术前评估无明显手术禁忌证，符合移植要求。④ 供肾为公民逝世后器官捐献肾脏（deceased donor，DD）。⑤ 完成肾移植手术。⑥ 术后定期于我移植中心随访复查，依从性好。排除标准：① 终末期肾病原发病非糖尿病肾病，合并或不合并糖尿病。② 移植后新发糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）。③ 接受活体肾移植的糖尿病肾病患者。④ 胰肾联合移植者。对照组：为减少供肾本身对移植效果的影响，将接受同一供体另一侧肾脏的受者作为对照组，对照组受者为非糖尿病肾病患者。最终糖尿病组入选63 例（有2 例研究对象为同一供体），对照组61 例。

1.2 肾移植手术和免疫抑制方案：两组患者均采用经典开放式腹直肌外缘弧形切口，单支供肾动脉与髂内或髂外动脉吻合，双支或多支供肾动脉，可与髂内动脉、髂外动脉或腹壁下动脉吻合，供肾静脉与髂外静脉行端侧吻合。本研究中免疫抑制方案均按照西安交通大学第一附属医院肾移植科诊疗规范制定，围术期诱导方案：肾移植受者术后根据免疫风险分层应用IL-2 受体拮抗剂（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2Ra，巴利昔单抗） 或抗胸腺细胞球蛋白，即抗人T 细胞兔免疫球蛋白 （anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F）或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-humanthymocyte immunoglobulin，rATG）进行免疫诱导。维持性口服免疫抑制方案：肾移植受者初始应用他克莫司/环孢素+吗替麦考酚酯+强的松三联免疫抑制方案。

1.3 血糖控制：糖尿病组术后前3 d 实时监测血糖，采用静脉注射或持续泵入胰岛素，或联合口服阿卡波糖、二甲双胍等，恢复正常饮食后根据降糖效果可沿用患者术前降糖方案或改为3 餐前短效胰岛素联合睡前长效胰岛素控制血糖。控制目标为空腹血糖5.0 ～7.2 mmol/L，餐后血糖≤11.1 mmol/L。

1.4 肾移植围术期常见并发症的定义：急性排斥反应（acute rejection，AR）诊断参照《肾移植排斥反应临床诊疗技术规范（2019 版）》［5］。DGF 诊断标准［6-7］：符合以下2 项中的任1 项即可诊断：① 肾功血肌酐下降缓慢或不降反升，术后连续3 d每日下降幅度少于前1 d 的10%或术后1 周未降至400 μmol/L。② 术后1 周内需要透析。手术切口愈合不良是指局部组织无法通过再生、修复、重建进行修补的一系列病理过程，包括切口渗出、边缘坏死、切口裂开、皮瓣坏死、脂肪液化、感染或窦道形成等［8］。心脑血管并发症主要包括心律失常、心绞痛、心肌梗死、高/低血压、脑梗死、脑出血、癫痫等。胃肠道并发症包括腹痛、腹胀、腹泻、便秘、恶心呕吐、消化道出血、肠梗阻等。感染包括肺部感染、泌尿系感染、颅内感染、移植肾感染、切口感染、供体来源感染 （donor-derived infection，DDI）等。漏尿常见的临床表现为伤口引流量增加，伴或不伴尿量减少［9］。移植肾血管并发症包括动脉夹层（髂内外动脉、移植肾动脉）、肾动脉假性动脉瘤、肾动静脉及吻合口狭窄、破裂或血栓等［10］。

1.5 随访指标与数据收集：比较2 组患者的术前临床资料，包括年龄、性别、体重指数、发病时间、透析类型、透析时间、膀胱残余尿、冠状动脉狭窄发生率、肾功血肌酐、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）错配数等数据。同时记录2 组肾移植受者围术期AR、DGF、切口愈合不良、心脑血管并发症、胃肠道并发症、感染、漏尿、移植肾血管并发症、移植肾功能恢复时间、住院时间、其他外科并发症、死亡等数据。

1.6 统计学方法：应用SPSS 22.0 统计软件处理数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，数据符合正态分布应用独立样本t 检验，如数据不符合正态分布则应用秩和检验；计数资料采用例数表示，进行卡方检验（χ2）或Fisher 确切概率法检验。P ＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 肾移植术前糖尿病组与对照组临床资料比较：2 组患者的年龄、体重指数、发病时间、膀胱残余尿、冠状动脉狭窄发生率等术前临床资料对比差异有统计学意义（P ＜0.05）。而性别、透析类型、透析时间、肾功血肌酐等术前临床资料对比差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者围术期诱导方案对比差异无统计学意义（P ＞0.05），鉴于CsA 对血糖影响更小，糖尿病患者更倾向于选用CsA，差异有统计学意义（χ2=18.83，P ＜0.05），见表1。此外，糖尿病组中1 型糖尿病11 例，2型糖尿病52 例。对照组中患者原发病为IgA 肾病13 例，高血压肾病4 例，局灶节段硬化性肾炎5 例，Alport 综合征2 例，狼疮性肾炎2 例，多囊性肾病6 例，紫癜性肾炎5例，慢性肾小球肾炎或不明病因者24例，见表1。

表1 糖尿病组与对照组肾移植术前评估一般资料比较

糖尿病组与对照组患者术前均完成冠状动脉和双侧髂内外动脉CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查评估动脉病变情况（包括动脉硬化、斑块、狭窄等）。两组患者的冠脉动脉出现中-重度狭窄对比差异有统计学意义（χ2=4.86、4.30，P ＜0.05），此外两组髂内动脉、髂外动脉病变情况差异也均有统计学意义（χ2=7.51、6.44，P ＜0.05），见表2。

表2 糖尿病组与对照组肾移植术前评估CTA 结果比较（例）

2.2 肾移植围术期糖尿病组与对照组临床资料比较：糖尿病组的DGF、心脑血管并发症、切口愈合不良、漏尿等围术期并发症发生率相较于对照组更高，以上差异有统计学意义（P ＜0.05），此外糖尿病组患者的移植肾功能恢复时间、住院时间相较于对照组更长（t=3.83、5.97，P ＜0.01）。而两组患者的AR、胃肠道并发症、感染、移植肾血管并发症、其他外科并发症、死亡等发生率对比差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。

表3 糖尿病组与对照组肾移植围术期并发症发生情况的资料对比（例）

2.3 肾移植围术期糖尿病组与对照组肾功血肌酐变化情况比较：肾移植术后初期糖尿病组的移植肾功能整体恢复情况比对照组慢， 第3 天〔（894.43±125.76） μmol/L 比（679.57±205.35）μmol/L〕、 第7 天〔（651.57±167.96） μmol/L比（430.43±137.51）μmol/L〕、第10 天〔（303.14±73.81） μmol/L 比（195.14±60.03）μmol/L） 〕的肾功血肌酐差异有统计学意义 （t=2.26、2.70、3.0，P ＜0.05），2 周以后两组移植肾功能差异不大 （图1）。

图1 糖尿病组与对照组肾移植围术期肾功血肌酐变化情况

3 讨 论

中国是糖尿病大国，糖尿病人数高居世界首位，其中18 岁及以上成人糖尿病患病率已高达11.6%［11］，糖尿病已成为公共健康问题，严重影响人类健康和生活质量。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，可以导致器官和组织储备功能及潜能明显减退，尤其是肾、眼、心脏、血管、神经的慢性损害及功能障碍，严重者可危及生命［12］。糖尿病肾病是最常见的糖尿病并发症之一，多发生于糖尿病8 ～ 10 年以上，是由肾脏微血管病变所导致，多见于肥胖、高龄、生活饮食不规律、血糖控制不佳、先天性发育不良、家族遗传病史等群体［13-14］。糖尿病肾病的发病机制比较复杂，目前普遍认为是遗传基础上多种因素综合作用的结果，如糖代谢紊乱、血脂异常、血流动力学异常、氧化应激、炎症反应等［15-17］。糖尿病肾病通过临床表现、实验室检查、穿刺病理等不难诊断，主要体现在糖尿病患者尿白蛋白增加和肾小球滤过率下降，即白蛋白/肌酐比值＞30 mg/g 可诊断为糖尿病肾病［18］。糖尿病肾病是引起肾功能衰竭的最常见病因之一，具有起病隐匿、发病周期长、合并多种靶器官并发症、预后差等特点。研究证实，2 型糖尿病患者如果不进行早期筛查和治疗，高达40%的患者可能将在5 ～10 年内发展成为严重的蛋白尿，最终导致肾衰竭，只能依靠肾脏替代治疗或肾移植来维持生命［19］。

自2015 年1 月1 日起，中国政府全面停止使用死刑犯的器官，公民逝世后器官捐献成为除活体器官移植以外唯一的器官来源［20］，然而DD 时代边缘供肾［21］、DDI、冷热缺血时间延长、药物毒性等不利因素增加了糖尿病肾病患者接受移植的风险。近年来随着糖尿病肾病患者数量不断增加，如何减少围术期并发症风险，提高移植效果和生存率势在必行。糖尿病肾病患者因糖尿病相关并发症、麻醉、手术应激、大量液体治疗、药物不良反应等因素，更容易出现肾移植围术期并发症。针对以上常见的并发症，在做肾移植术前评估时更应详细全面，重点关注血糖水平、营养状况、血管条件、膀胱功能、存在或潜在感染及其他严重的糖尿病相关并发症等，严格把握手术适应证，尤其是心脑血管及手术部位血管并发症的评估，主要包括头颅CT 及磁共振血管成像（MR angiography，MRA）、冠脉CTA、髂动脉CTA、超声心动等检查。本研究发现糖尿病组冠状动脉中-重度狭窄发生率更高，这也是导致围术期出现心血管并发症的主要病因，尤其是合并重度冠脉狭窄者术前应先进行干预治疗，减少急性心血管意外的发生。此外糖尿病组的髂内动脉、髂外动脉病变情况亦比对照组更严重，差异均具有统计学意义。围术期糖尿病组出现移植肾血管并发症3 例（髂外动脉夹层1 例、移植肾动脉狭窄2 例），对照组2 例（移植肾动脉狭窄2 例），尽管髂动脉病变增加了手术难度和移植风险，但2 组差异不具有统计学意义，主要原因与过硬的外科技术，精细的手术设计，CTA 检查指导术中选用血管条件相对较好的部分，术后给予控制血压、抗凝、超声检测等针对性治疗有关（图2）。

图2 CTA 影像资料

本研究发现糖尿病组患者的年龄、体重指数、发病时间、膀胱残余尿量、冠状动脉中-重度狭窄发生率及髂动脉病变等术前临床资料对比差异具有统计学意义，这也符合糖尿病肾病发病的高危因素和疾病特点。糖尿病组心脑血管并发症的发病率高于对照组，主要与长期高血糖、高血压及肾病相关并发症导致冠脉狭窄、血管粥样硬化斑块及顺应性差、神经病变、器官储备功能减弱等有关，其中房颤、窦性心动过速、高血压、低血压、继发性癫痫等并发症较为常见。糖尿病组DGF 发生率高的主要原因可能与糖尿病病史、体重指数高等有关［22］，更重要的一点是围术期心血管并发症导致心率、血压、血流动力学不稳定影响移植肾血管灌注，部分患者需要血液透析治疗。糖尿病组手术切口愈合不良的发生率高于对照组，与切口愈合不良的相关因素可分为内部因素和外部因素，在供肾、手术方式及设施、术前术后临床治疗等外部因素基本相同的情况下，内部因素可能是导致两组差异的主要原因，如糖尿病、肥胖、高龄、住院时间及皮肤软组织感染史等［23］。研究表明，糖尿病患者进行外科手术后，成纤维细胞功能减弱，组织修复能力降低，从而导致切口的延迟愈合，同时持续高血糖状态有利于细菌的生长，容易出现切口裂开和感染［24］。糖尿病组漏尿的发生率亦高于对照组，除了上文提到糖尿病患者愈合再生能力差外，DGF、膀胱残余尿、神经源性膀胱也是重要的发病因素［25］。由于糖尿病组DGF、心脑血管并发症、手术切口愈合不良、漏尿等并发症发生率更高，所以导致更长的移植肾功能恢复时间和住院时间。目前研究表明他克莫司抑制胰岛素分泌的程度较CsA 大，更易引起糖代谢异常［26］，故糖尿病患者更倾向于选用CsA。此外肾移植术后2 周内，糖尿病组的移植肾功能整体恢复情况比对照组慢，2 周以后两组移植肾功能差异无统计学意义，研究表明糖尿病肾病受者3 年内的生存率与非糖尿病肾病差异不大［27］。对于糖尿病肾病患者围术期采取优化免疫抑制剂、控制血糖、指导饮食、个体化治疗等措施，减少围术期并发症对移植肾的影响。

综上所述，尽管终末期糖尿病肾病患者在肾移植围术期DGF、心脑血管并发症、切口愈合不良、漏尿等并发症发生率等高于非糖尿病患者，短期内可能影响移植肾功能恢复，但大部分并发症是可控的，经过积极治疗可取得满意的移植效果，这也证实肾脏移植仍是治疗终末期糖尿病肾病的最佳方案。通过该项研究我们可以进一步掌握终末期糖尿病肾病患者肾移植围术期并发症的特点，对于并发症的预防和治疗具有一定启发作用，但本文因病例数有限，且仅限于围术期移植效果的评价，未做移植肾长期存活的研究，这是今后临床工作需进一步解决的问题。