腹膜后神经内分泌肿瘤致异位ACTH综合征1例

李玲玲 周晶 张少玲 劳国娟 徐明彤 李焱 严励 任萌

异位ACTH 综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）是指由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）导致临床上出现库欣综合征的表现，其病因最常见为小细胞肺癌和支气管癌，约占55%［1］。神经内分泌肿瘤导致的异位ACTH综合征非常罕见。本文详细分析了一例由腹膜后神经内分泌肿瘤致异位ACTH 综合征的诊疗过程：患者病程短，发展快，恶性程度高，发现时肿瘤已多发转移，无法手术，经化疗后病情方稳定。同时进行了相关文献复习并总结其临床特点、定性定位诊断、鉴别诊断及治疗方案，旨在提高临床医师对神经内分泌肿瘤致异位ACTH 综合征的认识，为临床提供借鉴。

1 病例摘要

患者男，49 岁，因“脸圆伴体重增加4 月余，乏力1 月余”于2021-01-06 入院。患者4 月余前转岗待业后出现脸变圆、体重进行性增加约10kg，并逐渐出现面部皮肤变黝黑、鼻翼增宽、口唇增厚、声音变低沉、手脚粗大，但鞋子尺码无改变，控制饮食、增加运动量无改善。1 月余前开始出现乏力，活动时明显，外院查垂体MR 未见异常。近日自觉口干、多饮，伴尿频、夜尿增多。否认既往高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认外源性激素使用史。吸烟史20 余年、饮酒史10 余年，未戒烟、戒酒。查体：T 36.8℃，P 80 次/分，R 20 次/分，BP 138/62 mmHg，体 重86.7 kg，BMI 28.1 kg/m2。腹型肥胖，脸圆，面色黝黑，无水牛背，无痤疮、多毛，鼻翼宽大，口唇肥厚，声音低沉，口唇黏膜及舌体可见浅蓝色色素沉着。毛发分布正常，全身皮肤无紫纹，心、肺、腹未查及异常。外生殖器外观无异常，双下肢无水肿。

辅助检查：血常规示白细胞10.80×109/L 、中性粒细胞百分比87.8%，血钾2.65 mmol/L，血钠135.7 mmol/L，肌酐77 μmol/L，二氧化碳结合力39 mmol/L，空腹静脉血糖10.3 mmol/L，糖基化血红蛋白6.5%，糖类抗原125（CA125）92.4 U/ml（参考值≤35 U/ml）、甲胎蛋白（AFP）335 ng/ml（参考值≤7）、癌胚抗原（CEA）6.8 ng/ml（参考值≤5），人绒毛膜促性腺激素（HCG）8.54 IU/L，生长激素（基础）2.5 ng/ml（参考值0-3.0）。甲状腺功能示游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）1.73 pmol/L（参考值3.50-6.50）、游离甲状腺素（FT4）17.20 pmol/L（参考值11.50-22.7）、促甲状腺激素（TSH）0.281 mU/L（参考值0.550-4.780）。

血皮质醇水平升高且正常昼夜节律消失；午夜唾液皮质醇228.88 nmol/L（参考值0.00-10.40），24 h 尿游离皮质醇1193.3 nmol/24 h（参考值153.2-789.4）；小剂量（1 mg）午夜法及大剂量（8 mg）两日法地塞米松抑制试验均未被抑制（表1）。

12 导联床边心电图提示窦性心律，偶发房性早搏。胸部增强CT：右肺上叶后段及下叶后基底段少许炎症，腹腔少量积液，腹膜及肠系膜弥漫性水肿。盆腹部增强MR：盆腔囊实性肿块及腹腔、盆腔多发结节（如图1、图2）。

图1 胸部增强CT 未见明显占位性病变

图2 盆腹部增强MR 示多发结节

为进一步评估肿瘤，行［18F］-FDG-PET/CT：（1）盆腔内多发结节、肿块，较大79 mm×89 mm×70 mm，病灶多位于腹膜后，增强扫描呈明显不均匀强化。腹盆腔肠系膜区及右侧膈下多发淋巴结转移瘤可能。T8、9 椎体FDG 局灶性代谢活跃灶，不除外早期骨转移瘤可能。（2）双侧肾上腺弥漫性增粗，FDG 代谢活跃。综合以上，诊断考虑：1、异位ACTH 综合征腹膜后肿瘤（生殖细胞瘤？）并腹盆腔系膜区及右侧膈下、骨多发转移可能；2、糖尿病（分型待定）。予告病重、低流量吸氧及补钾等治疗，嘱患者注意个人防护、预防感染，并在入院第5 天加用“米非司酮150 mg bid”拮抗皮质醇治疗后患者乏力较前减轻。择日在全麻下行“腹腔镜下腹部肿物活检术”，标本肉眼见：（1）灰白灰红色组织一块，大小约0.6 cm×0.5 cm×0.2 cm；（2）灰黄色组织两块，大小共约3 cm×2 cm×0.5 cm，局部可见结节状隆起，最大径约0.3 cm-0.6 cm。术后病理示：（腹壁肿物、网膜肿物）纤维组织中见肿瘤细胞呈巢状生长，细胞大小较一致，部分呈腺样或菊形团样排列。免疫组化：CK（+）、Syn 部分（+）、CgA 部分（+）、CD56 少数（+）、GPC3（+）、AFP 部分（+）、SALL4 少数弱（+）、EMA 少数（+）、Ki67 约70%（+）、ACTH（-）、CD117（-）、CD30（-）、D2-40（-）、OCT-3/4（-）、PSA（-）、TG（-）、WT-1（-）、Calretinin（-）、NSE（-）、TTF-1（-）、SSTR2（-）。意见：符合神经内分泌癌（图3）。

（图3 病理）

因肿块巨大不能手术，且存在多处转移，转肿瘤科行化疗（EP（依托泊苷+顺铂）），并予每天补钾12 g 及口服“美替拉酮250 mg q6h”，复查血钾3.75 mmol/L，患者现一般情况尚可。

2 讨 论

本例患者有以下特点：（1）中年男性，病程短，起病急；（2）库欣外貌不典型，起病时即发现低钾、碱中毒；（3）皮质醇明显升高、节律异常、小地米不受抑制；同时ACTH 明显升高，大地米抑制试验亦不受抑制；（4）外院垂体MR 未见明显占位；我院PET/CT 提示双侧肾上腺增粗；（5）CA125、AFP、HCG 升高；（6）我院PET/CT 示腹膜后肿瘤性病变，伴发腹盆腔系膜区及右侧膈下、骨多发转移可能；（7）腹部肿物活检病理提示神经内分泌癌。因此该病例符合神经内分泌癌诊断（异位ACTH 综合征，来源于腹膜后）。

内源性库欣综合征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，其病因分为ACTH 非依赖性（约20%）和ACTH 依赖性（约80%）。前者病变在肾上腺本身，如肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质腺癌、ACTH 非依赖性大结节增生、原发性色素结节性肾上腺病；后者分为垂体性库欣综合征，即库欣病、异位ACTH综合征和异位CRH 综合征［2］。异位ACTH 综合征按病因分为：小细胞肺癌和支气管癌，约占55%，其他均较少见，如胸腺癌（20%），胰腺类癌（15%），甲状腺癌（5%）等［1］。本例患者库欣综合征的外貌并不典型，根据血皮质醇明显增高且节律消失，午夜唾液皮质醇及24 h 尿游离皮质醇显著升高，诊断库欣综合征成立；同时血ACTH 同步升高，提示为ACTH 依赖性库欣综合征（本例患者面色黝黑，口唇黏膜及舌体可见浅蓝色色素沉着），即病因可能为库欣病或其他部位肿瘤引起的异位ACTH 综合征。而本例患者垂体MR 未见异常，CT 提示腹膜后巨大肿块，且有异位ACTH 综合征较常出现的病理生理改变，如血尿皮质醇显著升高、低血钾、代谢性碱中毒、高血糖等。查阅相关文献可知，在异位ACTH 综合征的患者中，约有85%发生低钾碱中毒［3］。因此考虑患者库欣综合征的病因为腹膜后肿瘤所致的异位ACTH 综合征。腹部肿物活检免疫组化Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）符合神经内分泌肿瘤，CK（+）、EMA（+）提示上皮来源的肿瘤，而Ki-67 约70%，提示该肿瘤恶性程度高，预后欠佳。至于免疫组化染色ACTH（-），则可能与取材部位有关，因为该患者标本为在体活检而非术后病理切片，且有报道有些胰腺神经内分泌癌所引起的异位ACTH 综合征患者病理切片ACTH 免疫组化可以是“稀少的”［4］。综合上述临床特征、生化和激素检查、影像学检查以及病理检查，本例可临床诊断为腹膜后神经内分泌癌所致异位ACTH 综合征。

神经内分泌肿瘤（NENs）是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤，可发生于全身各个器官和组 织［5］。 NENs 分 为 高、中 分 化 的 神 经 内 分 泌 瘤（neuroendocrine tumors，NETs）与低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［6］。它的特点是能够分泌与储存不同的肽类和神经胺［7］。临床观察发现，超过15种不同起源的肿瘤与异位ACTH 综合征相关［8］，多数病例是由肺部、胰腺或胸腺的神经内分泌肿瘤引起［9，10］，其中肺部及胸腺类癌及罕见的多发性肺微小瘤占大多数［11］，而胰腺及胃肠道来源的肿瘤引起异位ACTH 综合征的相对罕见。本例患者缺乏典型的库欣综合征的症状和体征，仅有体重增加、乏力等非特异性症状，易漏诊。

神经内分泌肿瘤最根本的治疗是手术切除，对于恶性肿瘤伴多发转移的患者则无法切除，采取内科治疗［3］。而对于不能去掉病灶的异位ACTH 综合征，可使用糖皮质激素合成抑制剂（如酮康唑、美替拉酮等）和糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮）等，以期缓解高皮质醇血症带来的不适［1］。该病例提示异位ACTH 综合征患者的诊治需结合临床表现、实验室检查、影像学检查及病理活检等综合评估，值得临床医师关注。

本例腹膜后神经内分泌肿瘤致异位ACTH 综合征，病程仅4 月，发展迅速，恶性程度高，发现时肿瘤已多发转移。异位ACTH 综合征的预后与原发肿瘤的性质、早期诊断和治疗等相关干预措施密切相关。而此病比较少见，腹膜后神经内分泌肿瘤所致更为罕见，由于临床表现的不典型性，个别无明显库欣综合征的体征，因此，对于体重增加、高血压、低血钾或者糖代谢异常的患者要考虑到此病的可能，以期早期诊治，给予及时有效的治疗以改善患者预后，提高患者生活质量。