细胞因子在脓毒症诊断及预后的研究进展

陈曼芹 史菲

脓毒症是指感染引起宿主免疫反应异常，产生细胞因子风暴，导致微循环功能障碍的全身炎症反应综合征（SIRS），最终演变为严重的多器官功能障碍综合征（MODS）。细胞因子分为促炎和抗炎细胞因子，它们具有不同的作用和效力，构成复杂的细胞因子网络系统，并打破了机体免疫稳态，导致脓毒症早期诊断困难、后期病情难以逆转。国内外研究显示，细胞因子在脓毒症诊断和预后中具有重要意义，已成为脓毒症临床研究的重要方向。本文就各类重要的细胞因子在脓毒症诊断及预后中的作用做一综述。

1 肿瘤坏死因子（TNF-a）

TNF-a 是细胞免疫调节的超家族成员，是炎症损害的重要促发者，能激活T 细胞，诱导其他促炎细胞因子大量产生，并引发细胞因子风暴，在此基础上激活多种炎症传导通路参与免疫应答，在脓毒症发病中具有重要地位。

老年人脓毒症免疫力研究结果［1］显示TNF-a 随着脓毒症疾病进展而升高，其在死亡组水平显著高于生存组，表明TNF-a 的高表达提示患者预后不良。另外，TNF-a 的超家族成员增殖诱导配体（APRIL）、跨膜激活剂及钙调亲环素配体互相作用分子（TACI）也被发现在脓毒症中浓度比对照组高，且APRIL、TACI 在脓毒症休克组中的水平明显高于脓毒症组，两者预测死亡的AUC 值相近，TACI 还序贯器官衰竭评分（SOFA）分值呈正相关［2］，表明TNF-a 超家族成员在脓毒症的诊断、病情危险分层、预后中也有着重要价值，值得开展进一步的临床研究。

2 IL-6

IL-6 是促炎反应的核心因子：激活T 淋巴细胞，诱导B淋巴细胞分化，促进细胞外基质增生参与炎症反应；刺激急性期蛋白的合成，放大炎性反应，造成组织细胞损害。IL-6 在诊断脓毒症、预测器官功能障碍及预后有重要意义，是目前研究最多的细胞因子，并已成为专家推荐的脓毒症检测标志物，但临床应用临界值仍缺乏统一的标准值。

研究表明［3］，IL-6＞24.3 pg/ml 时预测新型冠状病毒重症肺炎的敏感度为73.3%，特异度为89.3%。Song 等人［4］研究提示IL-6 临界值为52.6 pg/ml 时可诊断败血症，当其超过348.92 pg/ml 时可诊断败血症休克，且28 天病死率明显增高。因此，IL-6 增高不仅提示重症感染，也是脓毒症患者28 天死亡风险的独立危险因素。虽然不同临床研究判读IL-6 预测28 天病死率的临界值水平存在差异［5，6］，但IL-6 作为脓毒症短期死亡率的早期预测指标已获得了多数学者的认可。

3 IL-8

IL-8 是强烈的中性粒细胞趋化因子，通过趋化中性粒细胞、促使游离钙在细胞胞浆中急剧升高、一氧化氮生成、溶酶体酶释放破坏细胞稳态，发挥促炎作用。

研究显示IL-8 在早期预测脓毒症有重要价值，其诊断敏感度和阴性预测值均比PCT 高［7］。Liu 的研究发现［8］，IL-8 是脓毒症患者并发急性肺损伤（ALI）的危险因素，ALI 者体内IL-8 水平较非ALI 者显著升高，故高水平IL-8 能提示脓毒症患者存在并发ALI 的可能性。Costa 等人研究显示［9］，IL-8 水平在心功能障碍组、肾功能不全组患者体内高于心功能正常组、肾功能正常组，且随病情进展，死亡组的IL-8 水平也明显高于存活组。因此，高水平IL-8 预示脓毒症患者存在心、肾、肺等多器官功能障碍可能，且疾病预后不良，可作为脓毒症患者的死亡风险指标。

4 IL-1b

IL-1b 是天生的发热内源性热原，能刺激骨髓释放中性粒细胞、降低血管平滑肌细胞对钙的敏感性、介导血管收缩的低反应性，并诱导脓毒症休克形成。

现已证实，IL-1b 可引起脑功能障碍。Zhao 等［10］人的研究发现小鼠脓毒症模型组的脑组织内IL-1b 前体的水平显著增加。由于IL-1b 前体通过NLRP3 炎症小体激活生成成熟IL-1b 后，促使小胶质细胞活化、黑质多巴胺能神经元丢失，进而引发神经细胞慢性损害，IL-1b 前体及成熟IL-1b能否成为脓毒症脑功能损害的生物标记物，仍需要临床研究以验证。此外，有研究显示［11］，脓毒症患者体内IL-1b 与心肌损害标志物BNP 及cTnI 成正相关，IL-1b 的升高可能预示脓毒症心肌靶器官损害。然而，目前尚缺乏IL-1b 对脓毒症预后判断的临床研究，其与脓毒症病死率的关系需要进一步研究来证实。

5 IL-10

IL-10 是一种负性调节因子，一方面IL-10 作用于抗原提呈细胞（APC），阻断其抗原表达，抑制促炎因子生成和释放，调控炎症反应；另一方面，IL-10 刺激白介素-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）、可溶性肿瘤坏死因子-α 受体（sTNFRs）产生以中和IL-1、TNF-α 的促炎反应，维持免疫稳态。

研究显示IL-10 对成人和新生儿脓毒症的诊断具有中等价值（AUC 分别为0.76、0.82）［12，13］，因此，IL-10 有望成为脓毒症早期诊断的另一标志物。此外，Li 等人研究显示［14］IL-10 联合淋巴细胞数对于脓毒症患者的28 天死亡风险有预测作用（AUC=为0.749，灵敏度为70.0%，特异度为74.4%）。虽然IL-10 没有在脓毒症中显示其死亡预测优势，但IL-10 与其他指标组合具有统计学意义，可望成为脓毒症预后组合指标，值得深入研究。

6 多细胞因子组合

由于不同细胞因子的出现及峰值时间存在差异，故联合使用可互相弥补单个细胞因子检测的不足。尤其当细胞因子与普通炎症指标联合时，对感染及脓毒症的诊断、危险分层和预后预测更为全面。

儿童败血症的研究显示［15］，IL-6 对败血症的诊效能优于CRP（AUC0.881 VS 0.754）、PCT（AUC0.881 VS 0.877），当IL-6 分别与CRP、PCT 组合或三者联合时比单独使用具有更高的诊断效能，其AUC 值分别提高至0.891、0.911、0.912，当IL-6 与CRP、PCT 联合H 后对败血症的诊断特异度高达100%。因此，细胞因子联合普通炎症指标可提高脓毒症诊断的特异性。

脓毒症的一项免疫表型研究发现［16］，不同细胞因子构成的免疫表型代表着不同的病情程度。该实验纳入了促炎因子（TNF-a、IL-2R、IL-6、IL-8）和抗炎因子（IL-10），按细胞因子表达情况分为三种免疫状态，即全身炎症反应SIRS（0-4 个促炎因子阳性/IL-10 阴性）、轻度炎症反应/抗炎症反应CARS（0-2 个促炎因子阳性/IL-10 阳性）和严重炎症反应/抗炎症反应MARS（3-4 个促炎因子阳性/IL-10 阳性），结果显示轻度脓毒症组和生存组的免疫状态以炎症亢进的SIRS 为主（69.6%、55.1%）；严重脓毒症组和死亡组以炎症反应与抗炎反应紊乱的MARS 为主（51.3%、44.4%）；免疫状态MARS 则是脓毒症死亡的危险因素（OR=2.67）。因此，根据细胞因子组合构建出不同的免疫表型，可用于脓毒症病情危险分层及预后评估。目前，早期免疫表型变化的临床研究不多，尚需进一步研究结果来验证。

脓毒症是由感染引起的宿主免疫反应失调，其临床缺乏特异性表现，早期诊断也较为困难，如未能及时发现，其病情进展迅速、死亡率高。现已证实，细胞因子在脓毒症的发生、发展及预后判断中具有重要的临床价值，其水平高低与器官衰竭的严重程度密切相关。然而，单一细胞因子具有局限性，难以评估脓毒症的发展全局，细胞因子的动态组合对于不同程度的脓毒症具有更好的诊断和预后价值。目前尚无统一的细胞因子组合标准，也缺乏大规模的临床试验来验证。此外，国内外的研究数据主要源于住院病房，而对于感染患者早期在急诊室的研究结果甚少。尤其是基层医院，由于无法开展细胞因子检测，容易错失脓毒症诊治的黄金时期。因此，深入探讨脓毒症患者的细胞因子水平，寻找最优细胞因子组合、将细胞因子检测推广至急诊室及基层医院，必将成为今后脓毒症临床研究的重要内容。