心房颤动发病机制及相关生物标志物研究进展

曹晶晶，张英杰，常丽娟

(1.锦州医科大学 研究生院，辽宁 锦州 121000；2.锦州医科大学附属第一医院 心内科，辽宁 锦州 121000；3.葫芦岛市中心医院 心内科，辽宁 葫芦岛 125000)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是目前临床上最常见的心律失常之一。依据持久性，AF 可分为4类：①阵发性AF：通常7天内自发终止或经介入治疗后终止；②持续性AF：持续至少7天或在第7天后通过复律(药物复律或电复律)终止；③长期持续性AF：持续至少12个月并结合节律控制策略；④永久性AF：在患者和医生决定停止恢复或维持窦性心律情况下的AF。AF主要见于老年人(>70岁)，尤其是存在基础疾病(如高血压、糖尿病、肥胖及睡眠呼吸暂停综合征)的老年人群。此外，AF也可能在特定情况下发生，如酗酒(俗称“假日心脏综合症”)和高压力状态[1]，但是其具体机制并未明确。在AF的长期发展过程中，其发病率和并发症的发生率均逐渐增加，尤其是在老年心力衰竭患者中，目前心律失常已经成为了危害国人健康的严重心脏疾病[2]。既往相关研究证明，左心房重构是AF发生的重要机制[3]，主要包括代谢重构、结构重构及自主神经重构。目前临床上主要通过十二通道导联心电图及24 h动态心电图对AF进行诊断，无相关化验指标可对其进行预测，而心律失常发生的时间越长心脏结构及功能的改变越严重。故进一步明确AF发病机制和相关生物标记物检测对AF的防治十分重要，有助于减少并发症，降低病死率。本文通过对AF发病机制及相关生物标志物的研究进展进行综述，旨在为AF的治疗提供新的靶点，并改善患者预后。

1 AF的发病机制

AF由多种不同因素共同作用导致，最主要因素是心房电活动的紊乱。循环系统和呼吸系统疾病都可能引起电传导障碍和心肌结构异常：①呼吸系统疾病可能引起心肌供氧不足，发生酸中毒或导致血流动力学障碍，最终造成心肌异常改变；②冠心病、心肌炎及心脏瓣膜病可导致心肌结构异常及电传导障碍。不同因素导致的异常电脉冲在心房激发，并覆盖窦房结的自然起搏，导致AF的发生。AF引起心房肌细胞不规则、异常的快速收缩，从而出现心律不齐、心悸、头晕、呼吸急促和疲倦等临床症状。下面将对AF的发生机制进行具体阐述。

1.1电传导障碍 心脏传导系统发生电传导障碍，可能是由于心房肌细胞或组织中的分子发生变化，如蛋白质稳态、应激信号及炎性小体的激活等，共同导致钙离子水平异常[4]，进而发生心肌溶解、扩张和纤维化，引起心房复杂的电激活模式、心房肌的收缩功能发生障碍，最终导致AF。因此，可通过对传导通路中的关键调节器为靶点进行诊疗，从而对AF患者进行更加个性化的治疗和管理。

1.2结构重构 相关研究发现，在AF转为窦性心律后，心房的频率适应性可在短时间内恢复正常，但是心房肌的间质纤维化和传导异常的改变转为正常则需要较长时间，因此心肌细胞收缩的不完全恢复所代表的心房结构重构可能是AF发生的重要机制之一[5-6]。心房结构重构是指心房结构对外部应激源的适应性或非适应性改变，这些改变既可以发生在宏观水平也可以发生在微观水平。心房快速起搏和AF引起的心房肌细胞变性主要包括以下方面:①心肌细胞结构位置和数量的改变；②心肌细胞线粒体形态的改变；③肌浆网碎裂；④内质网局部堆积；⑤核染色质均匀分布；⑥细胞结构蛋白的数量和定位改变；⑦间质纤维化。心房肌细胞的结构重构主要表现为扩张型心肌病或单纯心房扩大，并且随着疾病的进展可能逐渐发展为慢性心力衰竭等疾病[7]。心房结构重构也会导致局部传导减慢和传导异质性增加。AF患者局部心肌组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)异常激活，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进多种细胞因子的分泌。细胞外基质的增生导致心肌纤维化，特别是涉及血管紧张素Ⅱ和相关介质的信号系统，并似乎在促纤维化过程中起核心作用。心肌成纤维细胞在病理条件下受到异常刺激后胶原合成和降解失衡，导致细胞外基质中胶原过度沉积。心房肌的结构重塑也可引起局部心肌电活动的不均匀，形成更多的微折返环，导致传导阻滞。也会引起细胞间的连接丢失，如缝隙连接蛋白的丢失和分布变化，导致收缩不协调，从而进一步促进AF。

1.3自主神经重构 进行性自主神经重塑的病因可能是心肌梗死或严重心律失常。自主神经重塑主要表现为神经发芽、交感神经和迷走神经的过度支配[8]。自主神经重塑导致AF的最主要解剖学基础是肺静脉内的神经密度高且分布不均。AF时的自主神经重构程度与交感神经的具体起搏部位关系密切，且右心房比左心房的改变更加明显[9]。心房的长期快速起搏可引起自主神经重构，神经出芽明显，交感神经分布过度，还会导致交感神经不对称过度支配，自主神经分布增加。下腔静脉低水平的神经刺激可打破AF所致的神经分配不均和交感神经过度分布的恶性循环，在一定程度上逆转心房重构[10]。

2 相关生物标志物

2.1尿酸 尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，主要在肝脏、肌肉和肠道中产生。黄嘌呤氧化还原酶是尿酸产生的关键酶。尿酸主要在肾脏排泄，血尿酸水平与饮食有重要的联系。因为尿酸具有细胞内抗氧化和细胞外促氧化的作用，尿酸可能拮抗氧化应激[11]。尿酸是一种抗氧化剂，占人体体液总抗氧化能力的50%，但是当尿酸存在于细胞质内或人动脉粥样硬化斑块中的酸性或者疏水环境中时，尿酸转化为促氧化剂，促进氧化应激反应的发生，尿酸可通过上述机制参与体内多种病理生理过程，且和心血管疾病有关，如AF。黄嘌呤氧化还原酶、可溶性尿酸或尿酸单钠晶体引起的氧化应激反应导致的电重构和结构重构可能是AF与高尿酸血症相关的原因。黄嘌呤氧化还原酶通过炎症产生活性氧簇，导致心房结构重构。可溶性尿酸通过尿酸转运体在细胞内蓄积，通过增强Kv1.5钾通道蛋白的表达和活性而缩短心房动作电位。细胞内积累的可溶性尿酸通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在心房肌细胞中产生活性氧簇，使细胞外调节蛋白激酶/蛋白激酶B和热休克因子1磷酸化，从而增加热休克蛋白70的转录和翻译，稳定Kv1.5钾通道。在巨噬细胞中，单钠尿酸盐激活半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎症体参与蛋白降解过程，促进白介素-18的分泌。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、抗氧化剂、尿酸转运体抑制剂(如尿酸尿剂)和NLRP3炎症小体抑制剂可能是控制血清尿酸水平和降低高尿酸相关AF发病风险的潜在策略[12]。

2.2同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一种高活性的含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。血浆同型半胱氨酸浓度升高即为高同型半胱氨酸血症。遗传、生理和病理疾病状态、不同营养水平均可导致同型半胱氨酸水平升高[13]。近年来，越来越多的证据证明同型半胱氨酸与AF关系密切，在许多与AF密切相关的血管疾病中发挥重要作用[14]。同型半胱氨酸水平升高可增加胶原/弹性蛋白比值，激活潜伏性基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)[15]。MMPs的激活可导致缝隙连接蛋白的降解和心肌细胞间传导通路的异常改变，最终可能促进心房重构[16-17]。高同型半胱氨酸血症可引起心房肌细胞离子通道的电重构[18]，包括钠电流增加，内向整流钾增加，超快速钾电流减少，瞬时外向钾电流减少，钠电流异常激活和失活[19]。此外，还可导致动作电位时程缩短、动作电位时程的频率依赖性调节丧失和持续折返性涡卷波，从而证实高同型半胱氨酸的致心律失常作用[20]。多个微小RNA(microRNAs，miRNAs)可能参与同型半胱氨酸诱导的心脏重构，研究发现将小鼠心肌细胞培养在不同浓度的同型半管氨酸中，11个miRNAs于高浓度同型半管氨酸管中的心肌细胞中差异表达[21]。因此，高同型半胱氨酸可能通过多种病理生理过程参与AF的发生。

2.3补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP)家族 既往研究表明，CTRP家族与脂肪因子同源，并在调节代谢和保护心血管等方面发挥重要的作用[22]。CTRP家族中的各个成员都有其特定表达的组织。CTRP家族由于和脂联素具有相同的模块化组织被归为C1q/TNF 超家族。CTRP3作为CTRP家族的新成员于2001年被发现[23]。CTRP3可影响代谢、炎症、增殖、细胞凋亡、血管钙化、纤维化、缺血性损伤等过程，能促进血管生成，降低胰岛素抵抗，抑制肝脏中的糖异生及培养的脂肪细胞和肌肉细胞中的葡萄糖摄取，并可促进血管生成、心肌细胞增殖和迁移，抑制高糖诱导时人肾小球系膜细胞的增殖和细胞外基质的产生，最终导致AF的发生[24]。

2.4基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) MMP-9是一种新的纤维化和炎症标志物，与AF的进展密切相关[25]。基质金属蛋白酶是结构和功能均一的多基因蛋白水解酶家族，参与细胞外基质的分解，在AF的发生和持续的心房结构重构中起决定性作用。有实验研究表明，MMP-9在心脏重塑中起关键作用，并在老化和心肌梗死后的心脏中促进心腔扩张和过度胶原沉积[26]，表明MMP-9水平与AF有关，并可能参与了AF的进展。

2.5可溶性血管黏附因子-1(soluble vascular adhesion factor-1，sVCAM-1) sVCAM-1作为免疫球蛋白超家族的一员，是一种细胞表面蛋白，主要由内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌和树突状细胞表达。sVCAM-1的可溶性形式来自于这些细胞过量的表面表达或增加而造成的脱落。此外，sVCAM-1在白细胞从循环黏附和迁移到周围组织的过程中起关键作用，这种作用导致了组织炎症的发生。尽管sVCAM-1在静息内皮和心内膜上仅表达很低的水平，但它的显著上调是由各种应激引起的。在许多心脏疾病中，活性氧种类和血流动力学因子已被证明能增强心脏sVCAM-1的表达，随后心脏组织中的细胞浸润和炎症会导致持续的心脏重塑、纤维化和功能障碍，这些都是AF发生的重要机制[27]。

3 小结

随着科学技术的发展，AF的发现率和诊断准确率正在不断提高。但大多数患者因为心悸症状严重而就诊时通常已经错过AF早期诊断的机会，从而耽误最佳治疗时机。早期的诊断和治疗将会大大提高治疗有效率，减少并发症，提高远期生存质量。因此，对危险人群进行AF的机会性筛查、早期诊断和干预AF显得至关重要。本文对近年来AF发病机制的研究进展及相关的生物标志物进行了阐述，文中涉及的生物标记物在临床上大都可常规检测，但仍迫切需要确定其在AF中的具体作用。目前研究的重点应放在新生物标记物的发现及对已报道生物标记物的验证上，以便可靠地评估AF和相关生物标记物的相关性及相关生物标记物对射频消融术后AF复发的影响。