基因检测对乳腺癌治疗的预测作用

崔博强，任中海

(南阳市中心医院肿瘤内科，河南 南阳 473000)

近年来，随着分子测序数据的不断丰富以及精准医疗需求的不断提升，多基因检测技术的出现与发展进一步提高了常见基因检测免疫组化分型的预测价值。为乳腺癌的临床预后评估和治疗决策提供了更高的指导价值，在目前较新的研究中，Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、Prosigna、Breast cancer index是主要的多基因检测项目。

1 常见基因检测

目前临床上最常见的基因检测是以免疫组化手段对雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、孕激素受体(PR)、Ki67进行分析，通过分析结果将乳腺癌划分为不同类型，并将该划分结果作为后续治疗决策的参考依据。由于多基因检测技术对实现精准医疗的价值被不断挖掘，故近些年研究多基因检测对乳腺癌治疗预测的热度不断高涨，而关于ER、HER2、PR、Ki67的相关研究逐渐减少。

1.1 Oncotype DX基因检测 Oncotype DX即21基因检测，包括16个肿瘤相关基因与5个管家基因。Oncotype DX检测对ER阳性的早期乳腺癌具有预测和预后评估的作用。已经被纳入2017年美国癌症联合委员会的乳腺癌分期系统，用于ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性患者的复发风险预测[1]。SINGH等[2]选取了863例乳腺癌患者对Oncotype DX复发评分(RS)与乳腺癌组织学分级和组织学亚型的关系进行了研究，发现RS与组织学分级有关，1级与2级乳腺癌的RS显著低于3级乳腺癌患者；在良好的组织学亚型中，没有高风险肿瘤，1级小叶肿瘤的平均RS显著高于1级导管肿瘤。张燕娜等[3]将439例早期乳腺癌患者根据RS评分将患者分为低危组、中危组与高危组，经过32个月随访发现，低危组的复发转移率仅3.7%，明显低于中高危组的复发转移率9.0%，表明Oncotype DX检测对乳腺癌复发的预测具有一定价值。

WASHAAKH等[4]评估了Oncotype DX基因的拷贝数变异(CNVs)是否可用于乳腺癌患者预后的预测，从癌症基因组图谱数据库中随机下载了547名乳腺癌患者的转录组数据与816名乳腺癌患者的基因组数据，通过统计学分析发现，86%的基因显示CNVs表达呈正相关，分别有52%和47.6%的基因与ER阳性和PR阳性状态相关，有71%的基因显示与较差的总生存率相关，14%的基因显示与无病存活相关。由此能够推测出，基于CNVs的Oncotype DX检测对乳腺癌患者的生存期具有一定预测作用。

近年来，临床决策早期乳腺癌患者过继细胞疗法(ACT)方案主要基于患者与肿瘤相关的预后因素，包括患者年龄、肿瘤大小、肿瘤级别、淋巴结状态等，而ACT治疗效果有限，尤其在ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者中，故在实践中发现许多患者被过度治疗并暴露于ACT治疗过程中的物理毒性，且增加了患者的经济负担，而同时乳腺癌治疗的特异性效果并未明显改善。ZEKRI等[5]通过研究证实了实施Oncotype DX基因检测，能够使ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者早期的过度治疗最小化。不同亚型的乳腺癌患者在术后化疗的敏感性存在较大差异，卢卫国等[6]根据常规方式制定120例乳腺癌患者的治疗方案，随后根据RS评分对治疗方案进行调整，即RS≥31分采取内分泌联合化疗，RS<18分采取内分泌治疗，18≤RS<31分采取化疗治疗，中位随访时间为22个月，无患者发生远处转移，有1例高风险(RS 45分)和2例中风险(RS 24分与28分)患者发生局部复发。可见，Oncotype DX检测对早期乳腺癌的合理治疗方案制定具有一定的指导价值。

1.2 MammaPrint基因检测 MammaPrint即70基因检测，是第一个通过前瞻性随机试验验证的乳腺癌基因组检测系统，通过基因表达分析确定早期乳腺癌的远处转移风险，并且是首个经美国食品和药物管理局批准用于临床的多基因检测系统。2019年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)乳腺癌诊疗指南将MammaPrint检测正式纳入乳腺癌术后辅助治疗的评估推荐，用于指导1～3个淋巴结阳性早期乳腺癌患者的治疗决策[7]。据相关研究[8]报道，根据临床指南建议进行化疗的所有乳腺癌患者中，有46%的患者在MammaPrint检测过程中从遗传学上被确定为低风险，并发现这部分患者中，接受或不接受化疗在5 a内无转移率相等。由此可知，MammaPrint有助于帮助高临床风险早期乳腺癌患者安全取消化疗[9]。PICCART等[10]对临床评估结果与基因评估结果不一致的患者，随机决定是否进行辅助化疗，对接受与未接受化疗的高临床风险/低基因风险患者进行了5 a与更长时间(8 a)随访的无远处转移生存率以及总生存率进行对比分析，无远处转移生存率分别有0.9%与2.6%的差异，总生存率分别为95.7%与94.3%，差异无统计学意义。由此可知，根据MammaPrint检测风险决定化疗与否或者根据临床风险决定化疗与否，生存率无明显差别，进一步证实了该基因检测能够鉴别出可取消化疗的高临床风险患者。但是年龄<50岁的高临床风险/低基因风险乳腺癌患者，辅助化疗有5%获益，这主要与化疗引起的卵巢功能抑制有关，因此，针对年轻女性乳腺癌患者需要进行进一步研究，这部分患者可能需要强化内分泌治疗来取代化疗。

1.3 EndoPredict基因检测 EndoPredict即11基因检测，是Myriad公司推出的一项结合肿瘤分子生物学状态与临床因素(肿瘤大小与淋巴结状态)的第二代多基因检测方式，包括8个肿瘤基因与3个管家基因。化疗的不良反应较大，而部分乳腺癌患者在化疗中的获益并不明显，反而承受了较大的化疗毒副作用。FALLOWFIELD等[11]选取了来自7家英国医院的149名被判定有可疑化疗指征的早期乳腺癌患者以及相应的14名肿瘤科医生，记录临时治疗决定，并在获得EndoPredict检测结果后重新调整治疗方案，即对最初开具内分泌治疗且检测结果为高风险的患者调整为内分泌+化疗，对最初开具内分泌+化疗且检测结果为低风险的患者调整为内分泌治疗，对最初开具内分泌治疗且检测结果为低风险的患者不改变治疗决策，发现总体决策冲突与不确定性在进行EndoPredict检测后显著降低。表明EndoPredict检测提高了风险与治疗决策的匹配度，为早期乳腺癌患者制定合理的治疗决策提供了有价值的参考。温永琴等[12]将ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者中5 a内复发的纳入A组，将5 a内未复发的患者纳入B组，A组与B组经EndoPredict检测评估的低风险与高风险患者比率存在显著差异，低风险分别为4.9%与33.3%，高风险分别为95.1%与66.7%。杨玉庆等[13]将Luminal分型乳腺癌患者根据EndoPredict检测的复发风险评分分为低危组、中危组与高危组，采用多因素logistic回归分析EndoPredict检测的复发风险评分与Luminal分型乳腺癌临床病理特征的相关性，发现肿瘤大小、组织学分级与EndoPredict检测的复发风险评分存在相关性，并且发现与进行EndoPredict检测前相比，低危组的浸润性乳腺癌存在明显的治疗决策改变情况。表明EndoPredict检测能够为早期乳腺癌患者的治疗决策提供参考。JANK等[14]在关于早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的经典病理参数与EndoPredict检测结果的研究中发现，EndoPredict风险在Ki67表达组中的分布存在差异，尤其在Ki67低风险与高风险乳腺癌中，有相当比率的EndoPredict检测为高风险患者而Ki67低风险，反之亦然。表明经典病理参数与EndoPredict检测参数的结果应当结合用于对乳腺癌的风险评估。

1.4 Prosigna基因检测 Prosigna在2013年获得了美国食品和药物管理局的认证，使用nCounter分析系统技术进行，该技术使用福尔马林固定的石蜡包埋样品来量化50个基因(基于PAM50)和8个管家基因的mRNA表达情况，以提供预后评分。在一项关于评估Oncotype DX与Prosigna一致性的研究中显示，两者的总体一致率为52%，两者之间存在8%的两步分歧(从高到低，反之亦然)与42%的一步分歧(低到中等，反之亦然)；在Prosigna检测中，有78%患者被分为luminal A，剩余22%被分为luminal B，而在Oncotype DX检测下luminal A中64%被分为低风险，luminal B中有4.5%分为高风险[15]。由此可知不同的基因检测方法对乳腺癌风险评估存在较大差异，在用于治疗决策时不能互换使用。JENSEN等[16]分析了高危乳腺癌患者Prosigna检测和对蒽环类辅助化疗的反应性，根据Prosigna检测提供的内在分子亚型，在以CMF(环磷酰胺、氨甲蝶呤和氟尿嘧啶)为基础的化疗方案中加入蒽环类药物有不同的获益，发现持续复发风险(ROR)评分和蒽环类药物获益之间的相关性主要为：基因组预后差的患者获益更大，对于luminal亚型患者，持续ROR评分没有显示与蒽环类药物化疗获益之间的关系。表明Prosigna检测能够反映乳腺癌患者对蒽环类辅助化疗的反应性，进而为临床医师在制定化疗方案时是否选择蒽环类药物提供指导。HAJJAJI[17]等通过Prosigna检测评估现实生活中具有中度风险的乳腺癌患者比例、肿瘤概况以及治疗决策因素，在选取的107名患者中，有44%的患者Prosigna检测评估为中度风险，其中占比最高的肿瘤特征为：14%≤Ki67≤20%，淋巴结阴性或阳性患者为2级，或Ki67<14%，淋巴结阳性患者为2级；有83%的患者未接受化疗，而在这部分人中，87.18%为luminal A，12.82%为luminal B，在接受化疗的患者中luminal A与luminal B的占比均分。说明Prosigna检测对中度风险乳腺癌患者治疗决策地制定具有一定指导价值。TENDL等[18]通过对Prosigna乳腺癌检测与经典的病理组织学和免疫组织化学(IHC)参数相对比，发现当对luminal B以≥20% Ki67作为界限值时，其中79.3%为Prosigna 检测luminal B亚型，52%为IHC检测luminal B亚型；当以≥30% Ki67作为界限值时，不同检测方式对luminal B亚型的检出一致性得以显著改善；当以≥40% Ki67作为界限值时，IHC检测结果的一致性再次下降。说明在采用Ki67作为治疗决策评估时存在一定不足，可通过Prosigna检测为治疗决策提供更多可靠的信息，确保治疗决策的合理性。侯晓峰等[19]将进行即刻乳房重建术治疗的乳腺癌患者根据是否发生PAM50基因突变分为突变组与无突变组，经数据分析对比发现，突变组的临床获益率更低、无进展生存时间更短，随访3 a内的病死率更高，并对PAM50基因突变预测技术用于预测3 a生存情况的ROC曲线下面积为0.813，敏感度与特异度分别为77.8%与76.6%。由此可知，PAM50基因检测对乳腺癌患者进行即刻乳房重建术治疗后的生存情况具有一定的预测价值，有利于避免在该手术中获益低的患者因为接受该手术治疗造成的浪费医疗资源和经济负担加重情况。

1.5 BCI基因检测 BCI检测包括BCI 评分包括2部分，一部分为2个基因HOXB13/IL17BR表达比例，另一部分为分子级指数(MGI)。在一项关于BCI用于评估ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者延长三苯氧胺治疗的效益获得情况的研究中发现，BCI高风险者在延长三苯氧胺治疗中获益显著，而BCI低风险者则获益不明显[20]。说明BCI对ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者延长三苯氧胺治疗的获益情况具有一定的预测作用。KODALI[21]通过BCI结果评估早期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者病理特征与延长内分泌治疗的情况，发现BCI有助于该类患者延长内分泌治疗耐受性/合格性做出决策。在一项关于HR阳性早期乳腺癌患者使用BCI与RS进行风险评估的差异分析中报道，观察到组织学肿瘤分级与RS、BCI之间的总体评估结果均存在相关性，侵袭性小叶亚型在RS与BCI评估的高危患者中占比分别为0%与6%，一致性较差；有50%以上的患者在RS与BCI评估的风险层级中不同，低危和中危RS患者亚组在BCI评估中被识别为高危患者[22]。说明不同基因检测对HR阳性早期乳腺癌患者的风险预测有一定差异，应当在进一步的深入研究中探究预测效能更佳的基因检测方式。

2 讨论

目前，多基因检测技术对乳腺癌治疗预测作用相比常见的免疫组化手段进行的基因检测更具优势，能够预测乳腺癌患者的化疗或者延长内分泌治疗的获益程度，来避开低风险患者进行获益不高的治疗，或者提高高风险患者的治疗获益程度，对乳腺癌患者的治疗决策具有一定的指导价值。但是目前多基因检测还不能够对乳腺癌治疗时具体的化疗药物敏感性进行预测。多基因技术较常规基因检测更具优势，但是在实用性上仍然存在一定局限之处，并且缺乏统一的检测标准，在未来还需要通过更多的前瞻性试验对这些局限之处进行补充，以推动基因检测在乳腺癌治疗预测中发挥更重要的作用。