基于数据挖掘探讨马红珍治疗稳定期狼疮性肾炎用药经验

刘妍妍 刘芯吟 孙华洁 丁越越 陈颖聪 马红珍

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因不明的自身免疫性疾病，包括对内源性核物质免疫耐受的丧失，从而导致全身自身免疫，造成全身多组织和器官的损伤。狼疮性肾炎是肾小球肾炎的一种，也是SLE 最严重的器官损害表现之一[1]。狼疮性肾炎是现代医学病名，其临床表现包括SLE 的一般症状，又有肾脏损害的表现。根据其特征性表现，归属于中医“水肿”“肾着”“肾脏风毒”“虚劳”等范畴。马红珍教授为浙江省名中医，师从第二批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、叶氏内科传人李学铭教授，于2017 年成立“浙江省马红珍名老中医专家传承工作室”，立足于继承叶熙春、李学铭等前辈的学术思想，擅长运用中医理法方药治疗多种肾脏病。本研究通过数据挖掘技术，对马红珍教授治疗狼疮性肾炎病案进行分析，探讨马红珍教授治疗稳定期狼疮性肾炎的用药经验，总结用药思想，为临床治疗狼疮性肾炎提供思路。

1 资料与方法

1.1研究对象

1.1.1资料来源 选取2018 年6 月至2020 年5 月期间马红珍教授在浙江中医药大学附属第一医院门诊治疗的狼疮性肾炎患者95 例，收集患者包括四诊、诊断、处方等在内的首诊病案资料。

1.1.2诊断标准 根据2012 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）提出的狼疮性肾炎治疗与管理指南[2]，将狼疮性肾炎定义为有临床表现或实验室检查示持续性蛋白尿≥0.5g/d，即尿蛋白（+++）或出现细胞管型。对于临床上确诊SLE的患者出现尿检异常、肾功能各项指标异常或呈进行性减退时也考虑狼疮性肾炎。

1.1.3纳入标准（1）符合狼疮性肾炎诊断标准；（2）年龄介于18～85 周岁；（3）有完整中药处方及用量。

1.1.4排除标准（1）有严重心脑疾病；（2）严重肝功能不全；（3）严重精神疾病不能配合；（4）未服用中药或者对某味中药有严重过敏反应。

1.1.5数据规范化处理 依据《中国药典》（2020 年版）进行处方中药名称规范，例如“川续断”规范为“续断”，“丹皮”规范为“牡丹皮”等。由2 名研究员交叉检查确定信息的准确性及一致性。

1.2研究方法

1.2.1数据库建立 通过诊断、纳入和剔除标准后，选取95 例狼疮性肾炎患者首诊资料，并且进行原始资料的保存、整理，通过Excel 预处理后建立数据库。

1.2.2数据分析 对药物四气五味等进行频次频率统计分析，使用SPSS 软件对纳入病例中高频次药物进行聚类分析，并基于关联规则进行组方规律分析，寻求治疗狼疮性肾炎关系密切的药物组合体，从而总结临床辨证用药规律。

2 结果

2.1所用中药在四气五味中所占比例 将患者用药处方信息录入Excel，对于中药在四气五中所占比例进行统计，四气中所占比重最多的主要为温性（680次）、寒性（550 次）和平性药（495 次），五味中分别是甘味药（884 次）、苦味药（810 次）和辛味药（477 次）。见图1-2。

图1 所用中药在四气中所占比例

2.2用药频次分析 将患者就诊信息录入Excel后，筛选数据得出马教授治疗狼疮性肾炎门诊处方中涉及中药142 味，通过制作数据透视表，结果显示，使用频次≥20 的中药有34 味。排名前10 位的分别是黄芪、牛膝、茯苓、丹参、大黄、山茱萸、山药、川芎、桃仁、地黄。见表1。

表1 常用药物频次统计（次）

图2 所用中药在五味中所占比例

2.3药物关系网络模型 采用SPSS Modeler 18.0的关系网络模型节点，其中粗线代表强联系（如黄芪-牛膝），细线代表弱联系（如当归-牛膝），而无关则无线条联系（如陈皮-车前草），建立治疗狼疮性肾炎的药物网络关系模型。见图3。

图3 治疗狼疮性肾炎药物网络关系模型

2.4药物关联度 采用apriori 算法对中药进行关联规则分析，根据实际情况，设置支持度45%，置信度0.9，得出以下药物组成关系规律，见表2。

表2 支持度≥45%的药物组合频次（置信度＞0.9）

2.5狼疮性肾炎证候要素频数分析 本次数据挖掘通过对95 例患者首诊资料分析发现，中医证型以湿热内蕴、瘀血阻滞、气阴两虚为主，见表3。

表3 狼疮性肾炎证候要素频数频率表

2.6聚类分析组方规律 通过对出现频次≥20 的36 味中药进行聚类分析，采用SPSS Statistics 25 选择组间连接，距离测量选择平方Pearson 相关性，输出树状图形式见图4，得出常同时出现的药物组合，探索临床常用新组方配伍规律，见表4。

表4 基于系统聚类的中药组合

图4 高频药物聚类分析结果

3 讨论

本研究运用SPSS 软件，通过关联规则和聚类分析方法，对马红珍教授治疗狼疮性肾炎的用药经验进行分析，充分展示马教授用药规律。马教授认为，狼疮性肾炎是一种阴虚为本，邪热为标，本虚标实的疾病，本虚与“肝、脾、肾”三脏功能失调密切相关，标实则与热毒、湿热毒邪、瘀血等相关。狼疮性肾炎急性活动期，主要以攻邪为主，常以凉血滋阴、清热解毒为治；而疾病稳定期，机体主要矛盾为阴阳失调、脏腑失和，因此针对稳定期治疗马教授强调“调节机体阴阳平衡，适时攻邪，以平为期”。

通过对药物四气分析得出，马教授在治疗狼疮性肾炎的过程中多使用寒性、温性和平性药。《金匾要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》提出：“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，唾脓血”，“阴毒之为病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛”。其中所描述症状与SLE 的某些临床表现十分相似，皆由热毒深入血分所致[3]。因此在SLE 的急性活动期，热毒较盛时常用苦寒药物以清解血分之热；在疾病稳定期，不宜过度攻伐，恐伤机体正气，反而加重病情，治疗中以“和”为贵，以“平”为期，因此多使用温性和平性药物。

药物五味统计显示，马教授使用较多的是苦味、甘味和辛味药。其中甘味药能补、能和、能缓，具有补虚、和中、缓急止痛、调和药性的作用。狼疮性肾炎患者通常采用多靶点治疗方案，长期使用激素联合免疫抑制剂等药物治疗，长此以往脾胃受损，从而影响药物吸收，甘味药能够较好地顾护脾胃，同时有利于药物吸收；排名第二位的为苦味药，在狼疮性肾炎发展过程中，邪气侵扰多个脏腑，导致肺、肝、脾、肾等脏腑水液代谢功能异常，湿邪阻滞体内，与其他多种邪气交杂，导致疾病迁延不愈，马教授多利用苦味药的燥性对抗体内湿浊，同时苦味药在泄火坚阴，清体内热邪的同时，顾护人体阴液，防止邪气过盛耗伤肾阴；此外，马教授指出在狼疮性肾炎的任何发展阶段，瘀血始终是主要病机，因此多利用辛味药行气散瘀之功效，与其他中药相配合，达到良好的治疗效果。

药物频次、关联度分析显示，马教授常用黄芪、牛膝、茯苓、丹参、大黄等药物。黄芪为使用频次最高的药物，主要功效为益气健脾、升阳举陷等，其化学成分主要包括皂苷类、多糖和黄酮类，具有免疫调节功能，有调节代谢稳态作用，对心、肺、肝、肾等重要脏器均有一定的保护作用，且具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗疲劳和抗氧化等多种药理作用[4]。使用频次排名第二的为活血化瘀药，主要包括牛膝、丹参、川芎、桃仁、丹皮等。该病瘀热搏结，血液行之艰涩，瘀血阻滞，血亦妄行，瘀毒内阻，表现在皮肤则为红斑、皮疹，在狼疮性肾炎的发展过程中，瘀血既是致病因素，也是病理产物，因此在疾病发展的各个阶段都强调祛瘀的重要性。牛膝活血调经、补肝肾，药理研究表明牛膝还具有调节免疫系统、抗生育、抗肿瘤、抗衰老、抗炎及抗骨质疏松等作用[5]。丹参主要功效为活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈，主要生物活性成分为丹参酮、异丹参酮等，具有清除氧自由基、抗炎、提高耐缺氧及免疫功能，同时能增加肾血流量，改善肌酐清除率，从而达到保护肾脏的目的。此外，丹参也具有减少激素、免疫抑制药物不良反应的功效[6]。而在狼疮性肾炎慢性期，伤及多个脏腑，尤以脾肾为著，湿浊瘀邪搏结，困厄脾胃，伤及肾之精气，马教授认为利水渗湿药在狼疮性肾炎的治疗过程中是必不可少的。茯苓作为高频用药，有研究发现其主要的活性成分茯苓多糖，具有抗肿瘤、保肝、免疫调节等多种生物活性作用，通过激活T 细胞向Treg 分化，达到调节机体免疫失衡作用[7]。

通过对高频药物关联度的分析发现，马教授常用补气药与活血化瘀药、利水渗湿药相配合，如“黄芪-牛膝”“黄芪-丹参”“黄芪-桃仁”“黄芪-茯苓、牛膝”“黄芪-丹参、茯苓”等，王清任谓“气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。气为血之帅，能生血、行血、摄血，与津液的关系亦是如此，马教授针对狼疮性肾炎中后期主要表现为气虚而兼夹有瘀浊者，强调上述中药相配合，能有效祛除狼疮性肾炎患者体内湿浊、瘀血。

狼疮性肾炎以SLE 为发病基础，病程复杂多变，临床医家多采用分期论治法，多有疗效。如谢志军教授回顾性研究了148 例激素治疗不同阶段的狼疮性肾炎患者，认为在足剂量激素治疗阶段，主要辨证为热毒炽盛型（36.96%）、阴虚内热型（30.43%）；减量期主要表现为肝肾阴虚型（30.19%）、气阴两虚型（18.87%）；维持期主要为脾肾亏虚型（34.69%）及肝肾亏虚型（20.41%）[8]。马教授亦根据狼疮性肾炎发展的不同阶段，将其证型分为热毒炽盛、瘀血内阻、气阴两虚及脾肾阳虚四种，笔者通过对95 例狼疮性肾炎患者首诊资料进行数据分析后，考虑患者多处于狼疮性肾炎稳定期，热毒表现不甚，因此主要辨证为瘀血内阻、气阴两虚及湿热内蕴。

通过聚类分析，得出五类高频次药物组合，其中对应瘀血阻滞的组方为桃仁、黄芪、大黄、地龙、车前草、牛膝、六月雪、石见穿、丹参等，此方主要组成为叶氏内科传人李学铭教授所创“消瘀泄浊饮”，化裁自清代医家王清任《医林改错》中的“补阳还五汤”。方中重用生黄芪大补元气，推动全身血液运行，同时取大黄逐瘀通经、荡涤肠胃、清除瘀浊之功，二药相配合化瘀补气，相得益彰。桃仁、牛膝为臣药，协同祛瘀，导浊下行。考虑多数患者病程较长，阻滞肾络之瘀邪浊毒非一般化瘀之品所能及，选择功擅剔经通络之地龙，加大化瘀通络效果。车前草利水通淋、渗湿止泻。诸药合用，达到补气行血、祛瘀通络、利水泄浊之效，临床广泛应用于各种类型肾脏病气虚兼夹瘀浊之证。若湿热著，加用六月雪、积雪草等清热利湿；瘀血著者，加用丹参、川芎等活血化瘀。对应气阴两虚证的组方为黄芪、太子参、茯苓、山药、山茱萸、地黄、牡丹皮、甘草、青风藤等，此方主要组成源于“参芪地黄汤”。以太子参替换人参，益气养阴兼顾而无刚燥伤阴之弊，与黄芪相配合大补元气，山药补气养阴、脾肺肾三脏并补，山茱萸固肾养元、涩精固脱，生地黄清热凉血、养阴生津，牡丹皮凉血活血化瘀，茯苓利水渗湿、健脾宁心。诸药合用，健脾补肾、益气养阴、化瘀通络。针对湿热壅盛患者，使用“加减温胆汤”，此方化裁自唐代孙思邈《备急千金要方》中的“温胆汤”，以大黄为君药，通腑泄浊，推陈出新；半夏、陈皮、竹茹等理气化湿和中，为臣药，茯苓利水渗湿，车前草导浊邪下泄。

本文根据数据分析结果主要总结了三种证型，然而大多数狼疮性肾炎患者体内多种邪气交杂，仍需依据具体临床表现调整处方，如兼风湿阻络者，加用青风藤、六月雪、僵蚕等；痰浊阻滞，加用姜半夏、陈皮等理气燥湿化痰；瘀血兼有血虚者，加用当归、白芍、鸡血藤等共奏活血补血之功；肺脾气虚，常因外感而致疾病反复发作者，加用玉屏风散祛风固表，增强机体抵抗力。调整阴阳过程中，马教授用药方法则宗王冰“欲补其阳，当于阴中求阳，欲补其阴，当于阳中求阴”之训，如在女贞子、墨旱莲、地黄补阴时，佐以淫羊藿、巴戟天温阳；或在地黄、山茱萸养阴之时，投入肉桂、鹿角补命门而温督脉。同时考虑患者长期服药，脾胃极易受损从而影响药物吸收，因此常于药方中加入一两味温中理气和胃之品，如干姜、吴茱萸、荜澄茄等。素体脾虚患者，则常合用四君子汤、参苓白术散等。

综上所述，马红珍教授认为狼疮性肾炎是一种阴虚为本、邪热为标、本虚标实的疾病，脏腑辨证主要围绕“肝、脾、肾”三脏，治则常以清热、渗湿、化瘀、补虚立法，用药以清热药、化湿药、祛瘀药为主。分期论治上，马教授强调在狼疮性肾炎急性活动期治宜清热解毒凉血，可选用犀角地黄汤、五味消毒饮等；而稳定期则强调根据机体阴阳虚损程度及体内虚实变化调整用药，旨在维护机体正气，恢复阴阳平衡，常用组方包括消瘀泄浊饮、黄连温胆汤、参芪地黄汤等。本文借助数据挖掘技术，围绕马教授临床病案进行多方面多角度分析，有望为临床治疗狼疮性肾炎提供新思路。