单唾液酸四己糖神经节苷脂钠对缺氧缺血性脑病新生儿IGF-1水平及神经功能的影响

黄青青，王 剑

(余姚市妇幼保健院 新生儿科，浙江 宁波 315400)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿脑组织缺氧缺血造成的中枢神经系统损伤，存活患儿面临视觉神经通路损伤等神经发育不全风险，预后差，是导致新生儿死亡及神经系统后遗症的主要原因之一。如何选择针对性药物抑制患儿神经细胞凋亡、保护其脑功能以提高HIE治疗效果、改善患儿预后是临床儿科学关注的热点。神经节苷脂能抑制神经细胞凋亡、稳定内环境并促进细胞再生，近年来被越来越多应用于HIE治疗。本研究观察单唾液酸四己糖神经节苷脂钠辅助常规药物治疗HIE，对新生儿神经行为测定评分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)及胰岛素生长因子-1(Insulin Growth factor-1，IGF-1)水平的影响，以期为临床治疗HIE提供方案参考。

1 资料与方法

1.1 选取标准及诊断标准

1.1.1 HIE诊断及分级标准 参考2005年中华医学会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》中HIE诊断及分级标准。轻度HIE：意识为兴奋、抑制相交替，肌张力正常或稍增高，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，瞳孔正常或放大，无中枢性呼吸衰竭。中度HIE：嗜睡，拥抱反射及吮吸反射减弱，肌张力减低，存在中枢性呼吸衰竭，脑电图显示低电压伴痫样放电。重度HIE：患儿昏迷，肌肉松软，无吮吸反射和拥抱反射，瞳孔放大，惊厥及中枢呼吸衰竭。

1.1.2 选取标准 纳入标准：①符合上述诊断标准，并经CT、MRI等影像检查证实；②预计生存期>15天；③出生体重≥2 500 g，出生Apgar评分≤7分；④患儿家属知情同意。排除标准：①合并严重先天畸形者，②合并产伤、先天性脑血管异常等其他非窒息原因引起蛛网膜下腔出血等脑损伤者，③合并宫内感染、内分泌系统疾病者，④存在对研究药物过敏等其他治疗禁忌症者。

1.2 一般资料 根据选取标准，选择2016年1月—2019年4月我院新生儿科收治的HIE患儿60例作为研究对象，随机数表法分为观察组和对照组各30例，2组患儿胎龄、性别、出生体质量等资料差异无统计学意义(>0.05)，见表1。

表1 2组HIE患儿基线资料比较Table1 Comparison of the baseline data of HIE children in the 2

1.3 临床治疗 2 组HIE患儿均基于指南进行常规对症支持处理，包括：清除呼吸道分泌物，吸氧，镇静，纠正水、电解质及酸解平衡紊乱，维持体温、心率、血压、血糖、血氧饱和度等内环境稳态，控制惊厥，降低颅内压等对症治疗，补充维生素、完善营养支持、预防感染，并密切关注患儿病情变化。

观察组在对照组基础上加单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，规格为20 mg，国药准字H20060422)治疗：注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠20 mg加入10%葡萄糖注射液30 mL中静脉滴注，1次/天，连续治疗14天。

1.4 观察指标

1.4.1 IGF-1 治疗前及治疗14天后，于清晨空腹抽取2组患儿外周静脉血3 mL，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，3 000 r/min离心5 min，分离血清，置于-4℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中IGF-1水平(试剂盒购自美国R&D公司)。

1.4.2 神经功能 治疗前及治疗14天后，采用NBNA评价HIE 患儿神经功能。NBNA内容包括行为能力(6项)、主动肌张力(4项)、被动肌张力(4项)、原始反应(3项)、一般反应(3项)5类共20项条目，每个条目采用0～2分3级评价，总分40分，分数越高代表患儿神经功能越好。

1.4.3 临床疗效 治疗14天后，评价两组患儿临床效果。显效：意识状态改善、呼吸衰竭、惊厥、瞳孔改变、肌张力改变、原始反射异常等临床症状消失，NBNA评分恢复至35分以上；有效：临床症状及体征缓解，但NBNA评分未恢复至35分以上；无效：临床症状及体征无改善。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.4 不良反应 观察并记录患儿治疗期间药物不良反应情况，包括寒战、发热、口唇发绀、肿胀等。

2 结果

2.1 治疗前后HIE患儿IGF-1水平比较 治疗前，2组患儿IGF-1水平差异无统计学意义(=0.17，=0.86)。治疗后，2照组患儿IGF-1水平均显著提高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组HIE患儿IGF-1水平比较Table2 Comparison of IGF-1 levels of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.2 治疗前后2组HIE患儿NBNA评分对比 治疗前，2组NBNA评分差异无统计学意义(=0.35，>0.05)。治疗后，2组患儿NBNA评分均显著提高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组HIE患儿NBNA评分比较分)Table3 Comparison of NBNA score of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.3 疗效和不良反应 治疗后，观察组总有效率(93.33%)优于对照组(76.67%)，差异有统计学意义(<0.05)。见表4。2组患儿治疗期间均未出现严重不良反应。

表4 2组患儿治疗效果对比[n(%)]Table4 Comparison of therapeutic efficacy of HIE children in the 2 groups [n(%)]

3 讨论

HIE临床表现主要为肌肉张力、原始反射、意识状态改变，活产儿中HIE的发生率约为0.1%～0.6%，约40%的HIE患儿遗留永久性脑损伤甚至死亡。HIE病理机制复杂，主要涉及钙超载、能量代谢障碍、氧化应激损伤及神经细胞凋亡等。钙超载是导致神经细胞死亡的最后共同通路，可激活磷脂酶使细胞内游离脂肪酸增加，促进血管收缩加重组织缺血缺氧。缺氧导致细胞内ATP迅速耗竭，出现能量代谢紊乱，无氧代谢产生大量氧自由基及酸性代谢产物，引起脑细胞水肿、凋亡及脑血管收缩，最终导致细胞损伤甚至死亡。患儿局灶性炎性反应，引起中枢神经系统星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞被激活，后者产生多种炎性细胞因子及补体因子，导致血脑屏障结构的完整性破坏、通透性增加，外周血单核细胞通过血脑屏障进入大脑，进一步增强了中枢神经系统炎性反应及应激，加重神经功能损伤。

神经节苷脂是含有唾液酸的一类膜糖脂的总称，是组成人体神经细胞膜的鞘磷脂成分。生理状态下，脑内的神经节苷脂在神经细胞的形态稳定和神经信号的传递等生物进程中发挥至关重要的作用。药理学研究表明，神经节苷脂能够通过内质网应激等途径、拮抗谷氨酸等兴奋性氨基酸引起的神经细胞凋亡，稳定细胞膜，调节损伤部位神经细胞内钙离子平衡、减少钙离子内流引起的细胞内钙超载的作用，降低炎症反应，抑制神经细胞凋亡、减轻脑水肿、促进神经细胞修复。动物实验证实，神经节苷脂可能通过抑制神经细胞凋亡，保护新生缺氧缺血性脑损伤大鼠的神经功能，减轻其脑水肿和惊厥，并增加大鼠年长后的学习和记忆能力，临床上对阿尔茨海默病、帕金森综合征、急性缺血性脑卒中、癫痫等神经系统疾病具有良好的治疗作用。

IGF-1是一种由肝脏等组织合成的单链多肽类激素，是一种重要的抗凋亡因子，大量存在于外周循环、中枢神经系统和外周神经系统中，在调节细胞分化增殖、细胞凋亡、机体生长发育、免疫和代谢中均发挥重要的调控作用，在中枢系统的发育与成熟及HIE等病理生理过程中扮演重要角色。IGF-1可通过调节神经细胞的增殖与分化、诱导新生血管生成、抑制NO毒性、抑制神经细胞凋亡。辜敏捷研究表明，新生儿出生后72 h内和26～28天血清IGF-1水平与HIE病情严重程度相关，IGF-1是反映HIE新生儿脑损伤严重程度的指标之一，并与HIE患儿预后相关。本研究中，治疗后观察组HIE患儿外周血IGF-1水平、NBNA评分显著高于对照组，疗效优于对照组，2组均未出现严重不良反应，提示单唾液酸四己糖神经节苷脂钠有助于减少脑细胞损伤、促进患儿神经行为恢复，改善HIE症状及体征，提高疗效，且未引起严重药物不良反应。

综上所述，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠有助于提高HIE患儿外周血IGF-1水平及NBNA评分，提高临床疗效，且具有较好的安全性，在HIE治疗中具有良好广泛的临床应用前景。