一例17q12微缺失综合征胎儿的遗传学分析

李燕青，傅婉玉，王元白，江矞颖，苏景明，庄建龙

(福建省泉州市妇幼保健院儿童医院产前诊断中心，泉州 362000)

胎儿肾脏回声增强的原因包括染色体非整倍体疾病(主要是18、13-三体综合征)及微缺失综合征、病毒感染和肾脏的正常变异，以及少见的微量元素代谢异常等[1-2]。对产前超声提示胎儿肾脏实质回声增强应完善染色体及系统结构超声检查随访[3]。随着产前超声筛查技术和染色体微阵列技术在产前的不断应用，越来越多的研究证实胎儿肾脏回声增强与17q12微缺失综合征有关，其中肾实质回声增强、多囊肾或肾脏增大是17q12微缺失综合征在胎儿期最常见的表型[4-5]。本研究通过联合应用染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检测技术对一例产前超声检查提示双肾实质回声增强的胎儿进行遗传学诊断及家系分析，确诊胎儿为父源17q12微缺失综合征。

一、病例资料

孕妇30岁，G1P0。2020年4月孕23周因两次彩超均提示胎儿双肾实质回声稍增强来泉州市妇幼保健院产前诊断中心就诊。

孕妇曾于孕18周彩超提示胎儿双肾回声稍增强就诊我院产前诊断中心，建议介入性产前诊断，未遵医嘱；孕19+6周外院中期唐筛提示低风险；孕23周Ⅲ级排畸彩超显示超声孕龄约23+2周，胎儿双肾实质回声稍增强(图1A、B)、胎儿心脏结构未见明显异常。告知相关风险并签署知情同意书，于孕24周行羊膜腔穿刺术，取羊水细胞进行胎儿染色体核型及SNP-array检测。在羊水染色体检查报告后建议行家系SNP-array及夫妻双方泌尿系统彩超检查，丈夫泌尿系统彩超提示双肾囊肿(左肾多发、右肾单发)(图1C、D)，孕妇泌尿系统彩超未见异常。孕妇及丈夫平素体健，否认孕前及孕期有毒有害物质接触史，否认家族遗传疾病史。

A，B：胎儿左肾(LK)及右肾(RK)实质回声增强；C：胎儿父亲右肾囊肿；D：胎儿父亲左肾多发囊肿(黄圈处)。

染色体核型分析及SNP-array 技术检测：采用超声引导行羊膜腔穿刺术，抽取30 ml羊水分别用于羊水染色体核型分析和SNP-array检测。其中，10 ml羊水样本及夫妻双方外周血各3 ml送至第三方检测公司(北京贝康医学检验所)行SNP-array检测。染色体核型分析结果显示胎儿及其父母染色体核型均未见明显异常。SNP-array检测结果显示胎儿在17号染色体17q12区段存在1.5 Mb片段的缺失[hg[19]17q12(34，822，465-36，410，720)x1](图2A)，内含17个OMIM基因包括HNF1B(189907)、PIGW(610275)等，与复发型17q12微缺失综合征疾病相关，临床表型包括多囊肾和其他肾脏结构异常、青少年发病的成人型糖尿病、不同程度的发育迟缓和智力障碍。父母SNP-array验证结果显示，胎儿父亲在17号染色体相同位置存在1.5 Mb片段的缺失(图2B)；胎儿母亲SNP-array检测结果未见拷贝数变异。

A：胎儿检测图谱；B：胎儿父亲检测图谱。箭头示胎儿和其父亲的染色体17q12处存在缺失，大小均为1.5 Mb。

根据家系SNP-array检测结果及超声检查报告，考虑胎儿为父源性17q12微缺失综合征。17q12微缺失综合征不属于严重致死、致畸性疾病，但是具有广泛的表型谱，可能出现肾脏和其他器官结构异常及神经认知异常，但产前通过超声检查仅能发现明显的器官结构畸形[6]。已有研究报道该片段缺失的外显率约34.4%，提示该片段缺失存在不完全外显或表现度差异[7]。经充分遗传咨询，且丈夫目前健康状况良好，该夫妇决定继续妊娠。孕期定期彩超监测胎儿生长发育情况及羊水量(除双肾实质回声稍增强外)均未见明显异常。胎儿出生后电话随访，家属自述胎儿生后2+月双肾彩超提示未见明显异常，8个月生化全套检查指标均在正常范围，目前已1岁3个月，身高80 cm，体重10 kg，能扶走，会叫“爸爸”。

二、讨论

有研究认为产前发现胎儿肾脏回声增强伴羊水过少应建议终止妊娠，而当羊水量在正常范围则应当完善胎儿染色体检查及系统超声检查，并仔细询问家族史同时对父母行肾脏检查，综合评估胎儿患病风险[8]。本研究在取得孕妇及家属充分知情同意后，抽取胎儿羊水行染色体核型及SNP-array检查，染色体的命名依据人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN 2016)的标准，通过查询DGV、OMIM、NCBI、DECIPHER以及UCSC数据库解读拷贝数变异(CNVs)的临床意义。在胎儿羊水染色体检查明确病因后行家系染色体SNP-array检查验证，同时行夫妻双方泌尿系统彩超检查。家系SNP-array检查结果提示丈夫存在17q12微缺失，即胎儿染色体17q12区段微缺失应为遗传自其父亲。

17q12染色体微缺失综合征呈常染色体显性遗传，累及范围1.06～2.46 Mb，HNF1B为其关键基因[1]。HNF1B基因广泛表达于肾脏、胸腺、肝脏、胰腺、肠管等组织，通过参与转录因子调节网络影响许多基因的表达，组织特异性转录因子可调节血糖功能的基因表达。因此HNF1B基因缺失或突变可能使胰岛素分泌受损，出现葡萄糖耐量减退，从而导致血糖水平异常[9]。研究发现杂合的HNF1B基因缺失与青少年发病的成人型糖尿病(MODY5)患者的肾脏功能异常与有关[10]。40%伴非糖尿病肾病的早发性糖尿病患者携带HNF1B基因突变[11]。有研究显示，17q12染色体微缺失综合征可完全没有临床表现，或轻度肾脏和尿道功能异常，但也可为严重的肾脏畸形，甚至导致出生前即出现肾衰竭，最为常见的是大小不一的肾脏囊肿[12]。本病例患儿及其父亲目前血糖正常，否认家族糖尿病史，但是因两人均为HNF1B基因缺失携带者，仍然建议密切监测血糖及肾功能变化，做到早发现、早诊断、早治疗。

大约30%染色体17q12微缺失综合征遗传自双亲之一[6]。故夫妻双方行染色体微阵列(CMA)检测，可明确缺失是否遗传于其中一方[13]。SNP-array结果显示本例胎儿17号染色体缺失区段遗传自父亲，虽然其父亲从事销售工作，认知学习能力良好，肾功能检查未见异常，无糖尿病相关症状等表现。但研究发现因存在遗传修饰因子或环境因素发挥作用等可能，在同一家庭中患者的表型有较大差异[14]。17q12染色体微缺失综合征临床表型谱广泛且存在异质性，语言发育迟缓、学习障碍、肾脏受累以及眼畸形和斜视是17q12缺失患者中最常见的特征，临床表型还包括行为异常、癫痫病、自闭症、精神分裂症、脑结构异常、面部畸形及关节松弛等[14-15]。因此，17q12微缺失综合征胎儿的预后不明确，部分患儿出现神经精神方面的症状[6]。目前患儿生长发育尚可，但年龄尚小，不排除其未来可能出现异常表型，应告知注重孩子的心理和精神健康。

综上所述，超声提示胎儿肾脏回声增强或肾脏囊肿应建议行染色体微阵列检查，同时应对其家系尤其是父母进行超声筛查。17q12微缺失综合征存在异质性，产前遗传咨询存在困难，肾脏受累为其最常见的临床表型。