不同性别首发未治疗精神分裂症患者的认知功能损害研究*

张现峰 周亚楠 翟金国

认知损害作为精神分裂症的其中一个重要临床症状[1]，对患者的生活有着严重影响[2]。精神分裂症性别差异显著，最早由Kraepelin E[3]提出，随后，逐渐出现了关于精神分裂症不同性别患者认知损害的探索，但结果不尽相同。多数研究[4，5]认为男性患者的认知功能损害重于女性，也有少数研究[6]表明女性患者的认知损害重于男性，当然，还有学者证明了性别不同的精神分裂症患者在认知损害上没有显著差异[7]。国内关于不同性别精神分裂症患者认知损害的相关研究甚少，尤其是针对首发未治疗的精神分裂症的研究，因此本研究针对不同性别的未治疗过的首发精神分裂症患者的认知功能做进一步探索。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年2～12月在山东省戴庄医院住院的首发精神分裂症患者。纳入标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准，由2名主治及以上级别的医师同时做出诊断；(2)年龄16～50岁；(3)参考既往文献[8]，首发精神分裂症定义为病程≤2年，未经治疗；(4)文化程度为小学及以上。排除标准：(1)既往服用过精神科药物；(2)伴其他严重精神障碍；(3)有严重或其他慢性躯体疾病；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)既往行电休克治疗；(6)物质滥用。共纳入患者81例，按性别分为男性组和女性组，其中男42例，平均年龄(26.57±7.83)岁，受教育年限 (9.05±2.90)年，平均病程( 9.62±7.76)个月；女性组39例，平均年龄(29.15±8.75)岁，受教育年限(9.15±3.68)年，平均病程( 10.33±7.11)个月；男性组和女性组在受教育年限、年龄、病程方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得山东省戴庄医院伦理委员会的审核批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 调查前对参与调查的研究者进行标准化培训，包括样本收集方法、认知评定工具及各种量表使用，并完成一致性的评定。精神分裂症患者在入院当天由研究者完成认知功能和社会功能的评定，由主治医师完成临床病理症状严重程度的评定。

1.2.1.1 临床病理特征评定 阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)包括一般精神病理症状、阳性症状和阴性症状，按1～7级进行评分，症状越重，评分级别越高。

1.2.1.2 社会功能评定 (1)功能大体评定量表(Global Assessment Function，GAF)满分90分，得分越高，社会功能损害越轻，该量表信效度好，被广泛用于评估我国精神疾病患者的社会功能。(2)个人和社会功能量表(Personal and Social Performance Scale，PSP)中文版根据我国国情及一般人群特点所编制，总分100分，受试者社会功能越好，评分越高。该量表信效度可靠，重测一致性高。

1.2.1.3 认知功能评定 (1)Matrics共识认知成套测验 (Matrics Consensus Cognitive Battery， MCCB)，包括7个心理维度：社会认知、工作记忆、处理速度、视觉学习和记忆、注意/警觉、言语学习和记忆、推理与问题解决能力；10个分测验：视觉记忆测验(BVMT-R)、符号编码测验、持续操作测验、数字序列测验、语义流畅性测验、空间广度测验、言语记忆测验(HVLT-R)、连线测验(TMT)、情绪管理测验(MSCEIT)、迷宫测验(MAZES)。(2)Stroop色词测验(Stroop Color Word Test，SCWT)，含有词测验、色测验及字色干扰测验，主要测试被试的执行功能中的抑制能力、知觉转换能力及选择性注意。

1.2.2 统计学方法 数据统计分析采用SPSS 19.0。采用两独立样本t检验比较两组一般资料及各量表评分差异，相关分析采用Pearson积差相关分析。检验水准α=0.05，采用双侧检验。

2 结果

2.1 两组临床症状和社会功能比较 两组GAF(t=-0.882，P=0.065)、PSP(t=-0.457，P=0.096)、PANSS总分(t=1.504，P=0.323)及一般病理(t=0.942，P=0.814)、阳性量表(t=0.579，P=0.731)、阴性量表(t=1.760，P=0.086)评分比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 临床症状和社会功能评估结果

2.2 两组认知功能评估比较 男性组在空间广度、SCWT(色)、SCWT(色词)、MSCEIT评分均低于女性组(P<0.05)。见表2。

表2 两组认知功能评估比较

续表2

2.3 影响认知功能损害的相关因素 Pearson相关分析结果显示，符号编码与年龄呈负相关，与文化程度呈正相关(P<0.01)；TMT、范围流畅性与文化程度呈正相关(P<0.05)；CPT1、CPT2、CPT3与文化程度均呈正相关(P<0.05)；HVLT-R1得分与文化程度呈正相关(P<0.01)，但与PANSS阴性量表评分呈负相关(P<0.05)；HVLT-R2与PANSS总分及阴性量表评分、年龄均呈负相关(P<0.05)；HVLT-R3与文化程度呈正相关(P<0.01)，但与PANSS阴性量表评分呈负相关(P<0.05)；MAZES评分与年龄呈负相关(P<0.01)，但与文化程度呈正相关(P<0.01)；BVMT-R1与年龄呈负相关(P<0.01)，与文化程度呈正相关(P<0.01)；BVMT-R2与年龄呈负相关(P<0.01)，与文化程度呈正相关(P<0.01)；BVMT-R3与年龄、病程均呈负相关(P<0.05)，与文化程度呈正相关(P<0.01)；SCWT(词)与年龄、PANSS阳性量表和阴性量表评分均呈负相关(P<0.05)，与文化程度呈正相关(P<0.01)；SCWT(色)与文化程度呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 认知功能与患者一般情况及临床症状的相关性(r)

3 讨论

精神分裂症是一种存在显著性别差异的复杂神经精神疾病，越来越多的证据表明精神分裂症的很多方面均存在性别差异，比如人口统计学、症状学、社会功能、对抗精神病药物治疗的反应等[9]，但关于首发未治疗精神分裂症性别差异的研究甚少，尤其是不同性别首发未治疗精神分裂症的认知损害，国内仅有 Zhao N等[10]对此作出过研究，本研究与其均证明了首发未治疗精神分裂症不同性别患者在认知功能上存在差异，但不同的是，该研究发现相对于女性患者，男性患者有更糟糕的工作记忆、信息处理速度及言语记忆，而本研究认为男性患者在执行功能、工作记忆和社会认知方面表现更糟糕，这可能与本研究样本量偏小有关。

目前多数学者认为性激素可影响特定脑区的多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质效应，进而影响认知功能。有研究[11]发现精神分裂症成年男性患者的睾酮浓度下降，低浓度睾酮与认知障碍有关，它可以预测男性精神分裂症患者在多个认知维度的表现，分别为语言记忆、工作记忆和处理速度，而在健康男性中，未发现睾酮浓度与认知功能存有关系。

另一个导致不同性别精神分裂症患者认知损害差异的原因或许是雌激素的生物学差异。女性患者通常认知功能损害较男性轻，这可能与雌激素的神经保护作用有关，尤其在工作记忆、语言记忆和执行功能方面[12]。已有研究[13]表明，精神分裂症患者雌激素的神经保护作用可能与脑源性神经营养因子、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体、促黄体生成素有关。一项动物模型实验[14]表明，当雌激素降低到低点时，脑源性神经营养因子水平下降，动物的工作记忆出现缺陷。关于NMDA受体与雌激素之间的联系表现在以下方面：首先，兴奋性毒性是通过NMDA介导的，雌激素可以抑制正离子通过NMDA受体流入，进而减少细胞凋亡[15,16]。其次，NMDA受体改变可导致氧化应激源的激活，从而使细胞凋亡，雌激素与血清抗氧化剂呈正相关，具有抗氧化作用，可以保护NMDA介导的细胞损伤[17,18]。再者，雌激素对树突棘的生成、突触的发生及NMDA受体的活性有重要影响，它可以全面改善精神分裂症中NMDA受体的效能低下模型中的长时程增强效应缺陷[19,20]。精神分裂症中GABA能异常可能局限于小清蛋白(PV)的神经元表达，PV神经元的表达会减少脑伽马震荡，进而导致精神分裂症中认知功能的丧失，而雌激素可以调节和保护PV在大脑中的表达[21,22]。另外，雌激素的另一种可能的机制是抑制黄体生成素，在女性的垂体-下丘脑-性腺轴中，雌激素对促黄体生成素(LH)产生负反馈。有研究[23]表明，绝经后，低水平的雌激素导致LH水平增加3～4倍，这可能与更年期相关的认知功能下降有关。另外有研究[24]表明雌激素可以降低LH水平，恢复女性的认知功能。这些机制中的任何一种或者所有都可能是雌激素诱导的精神分裂症神经保护的原因。另一种重要的性激素是孕酮，现有证据表明孕酮是通过多巴胺能系统调节中枢系统的关键调节器[25]。

鉴于逆转精神分裂症认知缺陷有效方法的缺乏，进一步研究雌激素或孕酮的治疗机制是重要的，雌激素、睾酮、孕酮或选择性雌激素、睾酮、孕酮受体调节剂可能为困扰精神分裂症患者的认知症状和其他症状提供新的治疗方法。

Pearson相关分析发现，除了性别和临床症状影响认知功能外，年龄、受教育年限、社会功能也对认知功能起到了一定的作用。本研究与有关研究[26]均证明首发未用药精神分裂症患者受教育年限与认知功能存在正向相关关系，这或许因为文化程度越高，多突触联系、大脑结构及生化代谢等神经生物学等产生复杂的变化，使大脑对一定数量和程度的大脑细胞功能和结构的缺陷产生一定的耐受性[27]。本研究另外还证明了未治疗的首发精神分裂症患者病程、年龄与认知水平呈负相关。病程越长，患者认知损害越重，可能因为首发精神分裂症患者病程往往较短，处在疾病发病的初期，且患者未用药治疗，随着病程增加，患者的临床症状通常会加重，从而会影响患者的认知功能。患者年龄愈大，认知损害愈严重，抑制衰退理论表明，年龄愈大，抑制加工能力愈差，患者的工作记忆网络会受到不相关的干扰刺激的干扰，使加工效率变低，故认知损害愈重，而患者年龄愈大，注意功能也会下降，使患者在测验中分心[27]。

综上所述，本研究证明首发未治疗精神分裂症男性患者的认知损害较女性更严重，雌性激素、睾酮、孕酮可能对患者的认知功能具有一定的保护作用，这为不同性别首发未治疗精神分裂症患者的认知功能差异指出了新的方向。除了临床特征和性别影响认知功能外，年龄、病程和文化程度也对认知功能起到了一定的作用。因本研究仅在基线水平展开，纳入的为首发未治疗的患者，纳入标准为病程≤24个月，病程较短，样本量偏少，使研究相对局限。而检测雌激素水平以及运用分子生物学等方法综合评估患者认知功能来比较不同性别首发未治疗精神分裂症患者的认知损害的差异将是进一步探索的方向。