Merkel细胞癌合并原位鳞状细胞癌一例并文献复习

朱慧英 张朝霞 周桂芝 王建文 陈声利

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

Merkel细胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)是一种罕见的、恶性皮肤神经内分泌肿瘤，通常表现为无症状、生长迅速的斑块或结节，主要发生在老年人的日光暴露部位，具有很高的转移率和死亡率。MCC可与鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、鲍温病、基底细胞癌等皮肤肿瘤合并发生，其中SCC是MCC最常见的合并肿瘤，尤其在日光暴露部位，MCC合并SCC的发生率高达所有MCC的34%。我们在此报道一例发生在腰背部的MCC合并原位SCC，并对既往文献进行复习。

1 临床资料

患者，男，65岁。因“右腰背部红色斑块3年，破溃伴疼痛10个月”就诊。3年前，患者右腰背部无明显诱因出现一红色斑块，逐渐增大，无明显自觉症状，未予诊治。10个月前斑块出现破溃，有触痛。患者既往体健，否认系统疾病史。家族中无类似疾病患者。系统查体未见明显异常。皮肤科查体：右腰部见一5 cm×6 cm大红色斑块，边界清楚，斑块表面结痂，斑块中央可见一硬币大肿物，表面破溃(图1)。实验室检查：血常规、肝肾脂糖、凝血、血沉、C反应蛋白均未见异常。皮损组织病理示：(腰部)表皮大部分缺失、溃疡，切片一端少许表皮，细胞排列紊乱、细胞异型，溃疡下方见少许鳞状细胞团块，真皮浅深层嗜碱性小圆细胞呈条索状或片状致密浸润，核分裂象易见(图2)。免疫组化：真皮内浸润细胞CD56阳性(图3)，CK20散在细胞胞质、核周点状阳性(图4)，Syn散在细胞阳性，CgA散在细胞阳性，EMA部分细胞阳性，NSE、LCA、S100阴性，Ki67阳性细胞>90%，真皮浅层鳞状细胞CKpan、EMA阳性。诊断为皮肤Merkel细胞癌合并原位鳞状细胞癌。患者行肿瘤手术切除及植皮治疗，随访2个月未见复发。

图1 右腰部见一5 cm×6 cm大红色斑块，边界清楚，斑块表面结痂，斑块中央可见一硬币大肿物，表面破溃

图2 表皮大部分缺失、溃疡，切片一端少许表皮，细胞排列紊乱、细胞异型，溃疡下方见少许鳞状细胞团块，真皮浅深层嗜碱性小圆细胞呈条索状或片状致密浸润，核分裂象易见(HE,2a×40;2b×200) 图3 浸润细胞CD56阳性(免疫组化，×40)

2 讨论

MCC是一种罕见的、具有高度侵袭性的原发性皮肤神经内分泌癌，好发于老年人的日光暴露部位，尤其是头颈部，具有很高的转移率和死亡率[1,2]。1972年由Toker首次描述，并将其称为“皮肤小梁癌”，由于肿瘤细胞类似Merkel细胞，后被命名为Merkel细胞癌[3]。据估计，MCC的发病率为0.6/105，是黑素瘤发病率的1/50[4,5]。患者的中位年龄为76岁，只有12%的患者年龄<60岁[3]。

其病因及发病机制尚未完全清楚，Merkel细胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus，MCPyV)基因组的克隆整合和(或)慢性紫外线照射介导的高频率DNA突变在其发生发展中可能起重要作用，高达80%的单纯MCC病例中MCV阳性[3,6,7]。其他危险因素包括免疫抑制、老年人、白种人、非黑素瘤皮肤癌病史[1,4]。电离辐射[6,8]、人乳头瘤病毒感染[7,9]、风湿性关节炎[3]及慢性砷暴露[3,10]也可能与Merkel细胞癌的发生有关。根据是否合并MCV，MCC可分为MCV阳性的MCC和MCV阴性的MCC，前者与MCV感染相关，后者与紫外线相关的P53、RB1高频率突变有关[3,4,11]。

MCC可与鳞状细胞癌、鲍温病、基底细胞癌等皮肤肿瘤伴发，其中鳞状细胞癌是最常见的并发肿瘤，占所有Merkel细胞癌的5%～34%[2,4]。MCC合并SCC的发病机制有以下2种解释：(1)来源于共同的多能干细胞前体(如毛囊多能干细胞)；(2)对同一危险因素如紫外线辐射的共同反应[2,9,12]。与单纯MCC与MCPyV的密切关系不同，在MCC/SCC病例中，MCPyV通常阴性，这意味着MCC合并肿瘤与单纯MCC可能有不同的潜在发病机制[2,4-6,11]。Pulitzer等提出MCC合并SCC的发病机制可能更类似于单纯SCC，显示与紫外线相关的TP-53和RB-1突变[2,4,7]。与单纯MCC相比，MCC合并SCC发病年龄更大，具有更强的侵袭性、更高的转移率(分别为40%和77%)和更差的预后(生存期分别为54和41个月)[4-6,13]。 有文献报道MCC/SCC可表现出与单纯MCC不同的免疫表型[2]。

临床上，通常表现为快速生长的、孤立的紫红色斑块、结节，一般无明显症状，表面也可发生溃疡，通常发生在日光暴露部位，尤其是头颈部(41%～50%)，其次是四肢(32%～38%)、躯干(12%～14%)。皮肤镜下，MCC合并SCC皮损表现为上覆少量鳞屑的结节或斑块，周围见小的点状血管和短的线状不规则血管，位于中央的粉红区域可见大直径的树枝状血管[13]。皮肤镜下观察到的多形性血管病变可能是MCC合并SCC的一个提示[13]。

考虑到MCC的非特异性临床表现，组织病理学及免疫组化染色对正确诊断至关重要[3]。组织病理学表现为：真皮层蓝色的小圆形或卵圆形细胞，常呈片状、巢状或小梁样生长，胞浆少，有丝分裂活跃，常见单个细胞坏死和带状坏死。免疫组化染色常显示CK20和神经内分泌标志物(Syn、CgA、NSE、CD56)阳性，87%～95%的MCC患者CK20呈核旁点状阳性，TTF-1阴性，可与小细胞肺癌鉴别[2,9]。

治疗及预后：本病预后差，约40%的患者出现远处转移，病变局限者、局部淋巴结转移、远处转移患者的5 年生存率分别为 51% 、35%、14%[8,11,14]。MCC的死亡率为33%～46%，高于目前黑素瘤的病死率。MCC最常在诊断后2年内复发，但也有MCC合并SCC自发缓解的报道，其原因可能是活检手术激起了自身免疫反应[15]。肿瘤扩大切除仍为一线治疗，2 cm以上的肿瘤，手术切缘至少距肿瘤边缘2 cm，并做前哨淋巴结活检，以便对肿瘤进行分期。鉴于Merkel细胞癌对放疗敏感，放疗是术后辅助治疗手段，尤其是对高危患者，放疗也可用于姑息性及复发患者的治疗。对于晚期或难治性MCC，化疗可作为治疗选择，虽然应答率尚可，但应答时间短暂，中位无进展生存期仅为3个月。近年来，靶向PD1-PDL1途径的检查点免疫治疗显示了持久的高应答率，对MCV阳性或阴性患者均有反应，无进展生存期长达1年，被作为晚期MCC患者的一线治疗[3,14]。