卡泊三醇治疗斑秃疗效与安全性Meta分析

王贝贝 王君辉 康嘉奇 宣晓梅

河北医科大学第一医院皮肤科，河北石家庄，050031

斑秃(alopecia areata，AA)是一种常见的非瘢痕性、炎症性疾病，其特征为头皮、面部及其他有毛发的皮肤上出现边界清晰的圆形或椭圆形脱发斑。根据毛发受累范围可将其分为局限性斑状斑秃(AAP)、全秃(AT)和普秃(AU)。其发病机制尚未完全清楚，近年来更倾向于AA为自身免疫性疾病。研究发现血清维生素D3水平下降、毛囊中维生素D受体(VDR)表达降低与AA有关[1-5]。因此有学者提出补充维生素D或其类似物(如卡泊三醇)可成为治疗AA的新疗法，它们除了钙相关性作用以外，还具有免疫调节活性。Kim等报道一例患有AA的 7岁男孩，其VDR水平下降，局部应用卡泊三醇后毛发完全再生[6]。另一项回顾性研究显示，外用卡泊三醇可明显改善AA[7]。本研究通过整合国内外可获得的相关文献，对卡泊三醇治疗AA的疗效和安全性进行Meta分析，为其临床应用提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用主题词+自由词的检索策略，使用中文检索词“斑秃、鬼剃头”、“卡泊三醇、钙泊三醇、达力士”等和英文检索词“Alopecia areata、Alopecia circumscripta”、“Calcipotriol、Calcipotriene、Daivonex” 等，检索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、PubMed、Emabse及Cochrane library等7个数据库。检索时间为各大数据库建库起至2021年7月30日。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：国内外期刊公开发表的关于卡泊三醇治疗AA的RCT研究，语种限定为中、英文；(2)研究对象：符合AA公认的诊断标准；(3)干预措施：实验组AA患者单独外用卡泊三醇或联合药物口服、糖皮质激素外用及窄谱中波紫外线(NB-UVB)照射治疗，对照组患者采用安慰剂或使用与实验组相同的药物口服、糖皮质激素外用及NB-UVB照射治疗；(4)结局指标：有效率、SALT评分改善情况及不良反应发生情况。排除标准：(1)非RCT研究、综述、系统评价、评论、个案报道及动物实验；(2)重复发表、信息不全或无法获取全文的文献；(3)研究设计不严谨，干预措施或对照措施不一致的文献；(4)无明确结局指标的文献。

1.3 文献筛选 由2名有经验的研究者独立完成，通过阅读文献题目、摘要对相关文献进行初步筛选，然后对可能纳入的文献进行全文阅读并根据纳入和排除标准选取合格文献。筛选过程中如遇分歧，则进行讨论或请第三方定夺。

1.4 质量评价 采用Cochrane风险评价工具，内容包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。在统计过程中，对质量评估进行分类：每符合上述项目中一项则得1分，5分及以上为低度偏倚风险；3～4分为中度偏倚风险；3分以下为高度偏倚风险。

1.5 数据提取 由2名研究员独立提取并交叉核对纳入研究的相关数据，如有分歧，讨论解决或根据第3名研究人员的意见协商解决。数据提取主要内容为：文献的第一作者、发表年份、研究类型、样本量、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标(包括有效率、SALT评分及不良反应发生情况)。

1.6 统计学方法 采用 RevMan 5.4和Stata 15.1软件进行统计分析。连续型变量采用加权均数差(Weight Mean Difference, WMD)及其95%置信区间(CI)描述，二分类变量采用相对危险度(Relative Risk, RR)及其95%CI描述。按α=0.05的检验水准，认为P<0.05具有统计学意义。纳入研究异质性评价采用Q检验，用I2来表示，当P>0.1且I2<50%时，则表示不存在异质性，采用固定效应模型进行分析；当P≤0.1或I2≥50%时，则表示存在异质性，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，在排除方法学异质性后再选择随机效应模型进行Meta分析。通过漏斗图评估发表偏倚，Begg’s Test对漏斗图的对称性进行检验，若P>0.05，意味着漏斗图对称，纳入研究间不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索7个数据库，共获得相关文献111篇，剔除重复文献后剩余84篇，排除非RCT、综述、系统评价、评论和动物实验等文献后剩余49篇，通过阅读摘要排除研究内容不吻合的文献后剩余15篇，阅读15篇文献后，剔除不符合纳入标准的文献10篇，最终获得5篇[8-12]，文献检索与筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入5篇RCT研究，共346例患者，其中柳琦[8]和El Taieb[12]等的研究由于治疗分组较多，根据纳入标准分别纳入了2组研究。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 采用Cochrane风险评价工具进行质量评价(图2、图3)，1篇文献属于低度偏倚风险[11]，其余4篇为中度偏倚风险[8-10，12]。

图2 方法学质量评估示意图 图3 方法学质量评估各项占比图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 有效率(%)=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。痊愈指所有脱发区长出新发或SALT评分完全改善；显效指超过50%脱发区长出新发或SALT评分改善大于50%；好转指超过10%脱发区长出新发；无效指无新发长出、新发生长<10%，或毛发继续脱落。5篇RCT中共有2篇报道了痊愈、显效及无效例数[8，11]，异质性检验结果为P>0.1，I2>50%，存在轻度异质性，对其进行敏感性分析，发现剔除Jaiswal等[11]的研究后，P>0.1，I2<50%，异质性消除，分析原因可能是其对照组采用的是安慰剂，而柳琦等的研究对照组采用的是口服药物治疗，故导致异质性的产生。考虑到异质性并不是很强，且纳入文献较少，故不予删除，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：两组比较差异有统计学意义(RR=1.65，95%CI1.02～2.66，P=0.04)，表明实验组的疗效明显优于对照组，见图4。通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，见图5。对漏斗图进行对称性检验，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究间不存在发表偏倚。

图4 卡泊三醇组与对照组有效率比较森林图

图5 卡泊三醇组与对照组有效率比较漏斗图

2.4.2 SALT评分改善情况 4篇RCT报道了治疗前后SALT评分变化[9-12]，异质性检验结果P<0.1，I2>50%，对其进行敏感性分析发现对异质性影响较大的仍为Jaiswal等[11]的研究，故将其剔除后重新检验，结果P>0.1，I2<50%，故采用固定效应模型进行合并分析。两组比较有统计学差异(MD=-1.20，95%CI-1.62～-0.78，P<0.05)，表明与对照组相比，实验组可明显降低AA患者的SALT评分。见图6。通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，见图7。对漏斗图进行对称性检验，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究不存在发表偏倚。

图6 卡泊三醇组与对照组SALT评分改善情况比较森林图

图7 卡泊三醇组与对照组SALT评分改善情况比较漏斗图

2.4.3 不良反应 5篇RCT中有4篇报道了不良反应发生情况[8-11]，异质性检验结果为P>0.1，I2<50%，无统计学异质性，故采用固定效应模型合并效应量，结果显示：两组比较差异有统计学意义(RR=2.85，95%CI1.07～7.63，P=0.04)，表明实验组不良反应发生率高于对照组，为对照组的2.85倍，见图8。通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，见图9。对漏斗图进行对称性检验，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究间不存在发表偏倚。

图8 卡泊三醇组与对照组不良反应发生率对比森林图

图9 卡泊三醇组与对照组不良反应发生率对比漏斗图

3 讨论

AA是一种以毛囊为靶器官，T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病[13,14]，发病率约0.1%～0.2%，终身风险1.7%[15]。AA在任何年龄均可发病，20～40岁患者多见，无性别、种族差异[16,17]。AA的治疗目的是减轻炎症反应和刺激毛发再生，具体治疗方案取决于患者的年龄、疾病严重程度以及持续时间。病灶内或外用皮质类固醇和米诺地尔是常用的方法，全身类固醇、局部致敏剂、富血小板血浆和免疫抑制剂也可被用作替代疗法[18]，但目前还没有一种方法可以治愈或预防本病，因此仍需要新的疗法。

维生素D3是通过UVB光效应(290～315 nm)在表皮角质形成细胞中合成的[19]，在毛囊生物学中发挥重要作用。VDR在角质形成细胞和毛囊中广泛表达。维生素D的活性形式为1，25-(OH)D，它与靶细胞核上的特定的VDR结合，介导其生物学效应。目前认为，维生素D缺乏是AA的发病因素之一[20,21]，且VDR表达降低与毛囊的生长受损和表皮分化减少有关[22]。因此补充维生素D被推荐作为AA的一种新的治疗方法。卡泊三醇是一种维生素D类似物，是一种有效的免疫调节分子，其诱导AA毛发再生的机制是通过调节B细胞、T细胞、树突状细胞的分化和Toll样受体的表达来实现的[23]，主要是抑制单核细胞向树突状细胞转化、促进T细胞反应向Th2显性转移以及抑制B细胞产生自身抗体等[6]。另一可能的机制为局部应用维生素D可能对AA患者恢复毛发正常生长周期发挥作用。Xie等[22]报道，VDR在次级毛囊发育的关键阶段是必需的，VDR缺乏而非维生素D缺乏的情况下发生脱发的原因尚不清楚；然而，有人认为VDR具有配体独立的作用，这对毛囊周期至关重要。维生素D衍生物的生物学作用包括调节表皮细胞增殖、分化和调节细胞因子的产生[24]。这些效应或许可以解释维生素D衍生物治疗AA的功效。

本文对国内外已发表的卡泊三醇治疗AA的文献进行Meta分析，结果显示：卡泊三醇组的有效率为对照组的1.65倍，可明显降低AA患者的SALT评分，差异均有统计学意义。在安全性方面，卡泊三醇组的不良反应发生率为对照组的2.85倍。由此可知，局部应用卡泊三醇治疗AA确有一定疗效，但其引起的不良反应仍需重视。此次研究中卡泊三醇组引起的不良反应主要有局部烧灼感、红斑、瘙痒、皮炎、毛囊炎、局部皮肤萎缩及色素沉着等，大多可以耐受，无全身不良反应。关于复发情况，此次研究所纳入的文献并未提及，Narang[5]和Çerman[7]等的研究分别报道了4例和3例患者在停药后出现复发。

本研究存在以下不足：(1)纳入的文献数量太少，质量中等，样本量偏小；(2)各研究间的纳入、排除标准和治疗措施不尽相同，存在一定的临床异质性，可能会对结果造成一定的影响；(3)限定语种为“中、英文”，可能存在语言偏倚；(4)未进行较长时间的随访，无法对远期效果做出确定的评价。因此，未来还需要更多高质量、大样本、多中心的临床试验进一步验证本研究结论。尽管本研究有局限性，但仍可为临床上外用卡泊三醇治疗斑秃提供一定的参考依据。