中医药干预HIV感染者肠道菌群失调的思路与方法

刘振威 相惠君 赵晓芳

中医药干预HIV感染者肠道菌群失调的思路与方法

刘振威1相惠君2赵晓芳1

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011；2.广西中医药大学，广西 南宁 530200）

HIV进入机体后，主要攻击机体的免疫细胞，肠道作为机体免疫系统的重要组成部分，是HIV的主要攻击对象。肠道内的肠道菌群参与免疫调节，影响机体的免疫状态。研究表明，HIV会引起肠道菌群失调，而肠道菌群的失调不仅会导致免疫功能紊乱，使HIV感染者的病程进一步发展，还会影响人体其它系统，引起其他系统的病症。中医药在调节肠道菌群失衡、恢复其肠道免疫功能、改善临床症状、提高患者生活质量有一定作用。文章对近年来中医药干预肠道菌群失调的研究进行综述，为中医药干预HIV感染者肠道菌群失调提供思路与方法。

艾滋病；肠道菌群失调；中医药

引言

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是由感染人类免疫缺陷病毒（HIV）而引起的以CD4＋T淋巴细胞（CD4细胞）受损为主，进而导致人体免疫功能缺陷为主要特征的临床综合征。虽然经过高效抗逆转录病毒治疗（HAART），HIV/ADIS成为了一种慢性的可控性的疾病，但非HIV/AIDS相关并发症，如心血管疾病、糖尿病、肿瘤等的出现，严重威胁和影响着感染者的健康及生活质量。研究表明，以上问题的出现很可能与肠道菌群失调和菌群移位有着密不可分的关系，且这种肠道菌群的变化即使经过规范的HAART治疗也不能逆转[1,2]。中医药在一定程度上可以调节肠道菌群的结构，促进肠道微生态平衡，进而调节免疫功能[3]，因此寻找并研究对HIV感染者肠道菌群的平衡具有调节作用的中医药疗法意义重大。

1 肠道菌群与HIV感染

1.1 肠道菌群

人体肠道的微生态系统是机体最重要的微生态系统，对激活和维持肠道免疫和生理机能至关重要[4]。肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分，其参与构成机体的肠道粘膜屏障。肠道黏膜屏障作为机体防御感染、预防炎症的重要组成部分，对维持机体内环境稳定及机体健康起着非常重要的作用[5]。肠道屏障包括由血管内皮、上皮细胞等组成的物理屏障，也包括由消化道分泌物、免疫分子、细胞产物如细胞因子、炎症介质、抗菌肽等组成的化学屏障，人体的肠道菌群参与肠道代谢过程并调节肠道屏障[6]。当肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起机体肠道微生态失衡时，即为肠道菌群失调，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移和生物学特性上的变化[7]。

1.2 肠道菌群与HIV感染

肠道菌群在介导肠道T细胞功能中起着关键作用[8]，肠道菌群失调直接或间接导致肠道中T细胞反应的失调，T细胞免疫功能紊乱导致肠道炎症和肠道屏障功能受损[9]。HIV侵入人体主要攻击淋巴细胞，而肠道的淋巴组织、淋巴结和淋巴细胞是最丰富的，所以肠道成为HIV的主要攻击目标和病毒复制的靶点。

HIV可导致肠道粘膜受损[10]。研究表明，HIV感染者的胃肠道损伤与肠道炎症和肠道菌群失调有关，这种胃肠道水平的改变是HIV发病机制的关键因素[11]，肠道受损既是HIV致病的直接诱因，又是间接地影响机体多种免疫反应而加速疾病进展的因素[12]。肠道菌群失调与肥胖、糖尿病、肝病和炎症性肠病等疾病相关的慢性炎症有关，不少文献报道，肠道菌群失衡与心脑血管、呼吸系统、肾脏、内分泌代谢性及神经精神性疾病的发生发展有关[13,14]。Rocafort等[15]的研究显示，长期慢性的HIV感染者的肠道菌群中存在着HIV相关性微生物群特征，艾克曼菌、厌氧弧菌、双歧杆菌和梭状芽胞杆菌等细菌的减少，与HIV/AIDS患者慢性炎症、CD8＋T淋巴细胞（CD8细胞）免疫功能下降和代谢紊乱有关，这种改变尽管经过规范的HAART治疗，但也不能彻底改变。

1.3 肠道菌群与艾滋病免疫重建

HAART可有效抑制HIV复制，大大降低了艾滋病的发病率和病死率，使艾滋病成为一种慢性传染病。但目前尚有20%的感染者存在免疫重建不全，而免疫重建不全患者发生机会性感染和肿瘤的风险比免疫重建完全患者高[16]。多个研究观察到接受长期抗病毒治疗的慢性HIV感染者体内仍然持续存在固有免疫系统和获得性免疫系统的激活，导致机体免疫功能受损，随后引起全身性炎症反应是HIV/AIDS患者疾病发展和死亡的主要原因，持续性炎症与心血管病变增加，肝肾功能受损，免疫重建不全等密切相关[17,18]。

1.4 肠道微生物对HIV感染者免疫系统的影响

肠道菌群结构改变与宿主免疫互相影响，当宿主有艾滋病等免疫缺陷疾病或由于生活环境、机体内环境或饮食改变时，肠道菌群在种类、数量和定位上就会出现异常，肠道益生菌数量减少，条件致病菌增加，并在肠道内进行大量繁殖，而属于过路菌的病原菌也会通过不同的通道进入宿主体内，引发宿主各种机会性感染及季节性疾病[19]。

大量研究证实，HIV感染可导致肠道CD4细胞计数大量降低、肠道菌群结构变化、肠道上皮屏障遭到破坏和细菌发生移位，加快AIDS疾病进程[20,21]，与非感染者相比，HIV/AIDS患者肠道菌群多样性降低，变形杆菌属和普氏菌属含量升高，拟杆菌属含量降低，而且拟杆菌属所占比例与CD4细胞计数水平呈正相关[20]。接受抗病毒的感染者体内肠道菌群的组成优于未抗病毒者，但仍未完全恢复正常状态[22,23]。有国外研究者发现，树突状细胞和肠上皮内Ｔ细胞的激活、菌群移位标志物升高、局部炎症反应与普氏菌属的相对增加有关[24]。还有研究者指出，肠上皮CD4细胞和CD8细胞的激活和清除与变形菌门中的肠杆菌目肠杆菌科密切相关[25,26]。体外研究也证实，细菌可以通过增加肠上皮CD4细胞表面CCR5的数目，促进HIV感染，进而加速CD4细胞的破坏或清除，且以革兰阴性菌的作用更加突出[27]，乳杆菌目和拟杆菌科与CD4细胞数量成正相关，与肠道上皮内T细胞激活负相关[27,28]。

2 中医对艾滋病认识

艾滋病的病程长，病情复杂，不同时期的HIV/AIDS患者临床表现复杂多样。王健等[29]通过长时间、多时点、大样本、广地域的10747例次流行病学调查，结果显示HIV/AIDS患者的病机呈现出从气虚到气阴两虚，再到阳虚的演变过程，脾肾虚为HIV/AIDS患者的主要病机。HIV感染者病位在脾，证型以脾气虚弱为主，AIDS患者病位在肾，证型以脾肾阳虚为主。王景泉等[30]发现，艾滋病感染无症状期患者以虚证为主，以气虚阳虚多见，脏腑上多累及脾肾先后天之本，认为艾滋病无症状期实质上就是一个虚损的过程，而有些患者也可出现因虚致实、实邪停滞的表现。虽然艾滋病各个时期的症状表现各不相同，但总体上艾滋病呈现出“虚”的状态，而脾虚是HIV/AIDS病程中的基本病机，中医药治疗脾虚或成为治疗艾滋病、延缓病程的关键。

3 中医对肠道菌群的认识

通过对肠道菌群的研究，证实了传统中医的阴阳学说、正邪理论、天人相参整体观和藏象学说。近年来，从微生态角度对中医理论有了新的认识和发现。徐天成等[31]基于现代医学关于远隔器官互为关联的复杂信号通路及分子机制，提出肠道菌群构建的微生态系统可能是经络联系各脏腑功能的物质基础之一，首次把经络理论应用于肠道菌群的研究。冯文林等[32]认为肠道菌群失调是肠易激综合征（IBS）的病因之一，脾虚是最常见原因，腹泻型IBS中医治以健脾益气，常取得满意效果。健脾益气中药大都具有“甘味”，与含有糖类成分有关，现代研究认为多糖可促进肠道益生菌生长，恢复菌群平衡，从而达到治疗IBS 的目的，从肠道菌群角度揭示了《黄帝内经》“甘入脾”即甘味药入脾，有健脾作用的机理。刘涛等[33]认为肠道菌群失调是影响IBS发生、发展的主要机制，也是脾胃病科医生的主要研究对象，将肠道菌群与脑-肠轴理论相结合，提出了脑-肠-菌轴（BGMA）理论，为IBS的中医药防治提供理论基础。时晨等[34]发现某些特定肠道菌属及其代谢产物可参与肺部疾病进程，影响肺病的进展，故提出了“肺-肠”轴概念，与中医“肺与大肠相表里”理论相契合。

脾主运化，可以转化饮食水谷为水谷精微和津液，并传输至全身各脏腑。HIV/AIDS患者脾脏之气受损，运化功能减退，可出现腹胀、便溏、食欲不振、倦怠、消瘦等症状。从现代医学审视“脾”的生理功能，包含饮食水谷的摄入与消化吸收、营养物质在体内的布散与利用、代谢产物的排泄、血液的生成与运行、免疫功能及神经体液调控活动等[35]。肠道菌群与物质代谢有关，为机体提供充足的能量代谢，且肠道菌群参与构成机体免疫。HIV/AIDS患者肠道菌群失调可以表现出腹泻、便秘、食欲缺乏、消瘦、乏力等临床表现[36]。肠道菌群与中医脾的功能作用相当，HIV感染者肠道菌群失调可以从调理脾胃入手。健脾益气类中药具有不同程度调节肠道菌群、维持肠道稳态平衡的作用，为HIV/AIDS患者肠道菌群失调的干预研究提供了思路与方法[37]。

4 中医药干预肠道菌群失调

4.1 单味药（中药单体）治疗肠道菌群失调

宋克玉等[38]研究党参和茯苓对小鼠肠道菌群的影响，结果显示高剂量的党参能显著提高肠道乳杆菌水平并降低大肠杆菌水平，而高剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平，二者对肠道菌群都有较好的调节作用。有研究发现，黄芪、白术、石斛等通过与肠道菌群的多途径和多靶点的作用，调整机体肠道菌群的构成，从而达到平衡肠道微生态的作用[39]。曾桂梅等[40]的研究显示，丹参破壁饮片对肠道菌群具有调整作用。多个研究证实，多种补益类中药多含有糖类成分，可起到类似于益生元的调节肠道菌群的作用。如党参多糖、地黄水苏糖、麦冬多糖等，可以调整肠道菌群的结构，降低大肠杆菌、拟杆菌等致病菌的数量，促进乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长[41]。多糖的益生菌调节肠道菌群作用，可能是早期使用单味中药黄芪、党参、白术等治疗HIV/AIDS患者，可以提高和稳定感染者免疫功能作用的机制之一。

4.2 复方制剂治疗肠道菌群失调

杨玉琪等[42]通过检测HIV感染未治疗组、HIV感染中西医结合治疗组及HIV感染纯中医药治疗组3组患者的血清DAO和LPS含量，结果显示，与HIV感染未治疗组相比，HIV感染中西医结合治疗组和HIV感染纯中医药治疗组患者血清DAO和LPS含量均一定程度的下降，提示中医药干预一定程度可降低HIV感染患者血清DAO和LPS的水平，改善HIV患者肠道屏障功能的受损。姚静漪等[43]通过临床观察，益艾康胶囊可以降低肠黏膜屏障的通透性，维持肠黏膜屏障的完整性，可减少肠道菌群易位机会，从而减少免疫损伤。杨小平等[44]用泻痢康胶囊治疗AIDS相关慢性腹泻，结果显示泻痢康胶囊可显著缓解患者的腹泻症状，提高了感染者肠道SIg A水平，调节肠道微生态平衡，从而重建患者肠道黏膜屏障。姜华等[45]的实验研究表明，参苓白术散水煎液能够有效改善肠道菌群紊乱，抑制脾虚小鼠肠推进功能亢进，对大黄所致的脾虚泄泻小鼠肠道具有一定的保护作用。另有多项研究表明，七味白术散、四磨汤、四神丸、四君子汤等健脾益气方剂可以调节肠道菌群结构，恢复肠道菌群多样性，修复肠道粘膜屏障，改善肠道菌群失衡，提高肠道免疫功能[46-49]。

4.3 针灸治疗肠道菌群失调的探索

针灸作为中医外治法治疗HIV/AIDS患者的重要手段，对肠道菌群的调节作用日益受到关注，通过调理脏腑气机升降、调控脑肠肽和炎症反应等，以促进失调的肠道微生态在细菌种类、构成、数量、生物活性等方面恢复正常，从而改善内环境，调节机体免疫机能，使肠道菌群恢复稳态[50,51]。选穴多以气海、双侧天枢、足三里和上巨虚等调理胃肠功能的穴位为主，这与临床艾灸治疗乏力、腹泻HIV/AIDS患者选穴相一致；通过增加肠道益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌等的含量、降低有害菌如脆弱拟杆菌、大肠杆菌的含量，从而恢复菌群的动态平衡，是针灸可以改善肠易激综合征、溃疡性结肠炎等疾病的肠道菌群多样性、调节肠道内有益菌和有害菌的含量，调控肠道的微生态平衡的理论基础[52,53]。

李冰融[54]运用艾灸治疗化疗导致肠粘膜炎大鼠，结果提示艾灸增加了肠道菌群中乳杆菌属等益生菌，抑制埃希氏菌属等病原菌，使肠道菌群在种类、数量、构成、功能等方面恢复正常，抑制NLRP3炎症小体、其关键组成部分以及中下游关键因子的释放，减少细胞焦亡的产生，进而恢复化疗引发的肠黏膜炎，使肠黏膜结构功能恢复正常。艾灸对NLRP3炎症小体及其相关信号和中下游炎症因子有一定的调节作用。温和灸对化疗致肠黏膜炎损伤的治疗作用，其机制与调节化疗所致的细胞焦亡相关炎症小体NLRP3及其中下游炎症因子的过量表达密切相关。NLRP3炎症小体及相关信号通路可能是艾灸通过调节菌群稳态从而治疗肠黏膜炎的重要效应机制[55-57]。

4.4 国家“十三五”科技重大专项成果

国家“十三五”科技重大专项“中医药促进艾滋病患者ART后免疫功能重建新方案研究”课题通过临床观察发现[58]，隔姜灸神阙、关元、命门、肾俞、足三里、三阴交、气海等健脾益肾等穴位，可以提高HIV/AIDS患者的肠道菌群多样性，使梭杆菌属、巨单胞菌属、梭杆菌门、粪杆菌属、罗斯氏菌属等增加，其中，粪杆菌属、巨单胞菌属、罗斯氏菌属等有益菌的提高可能为艾灸促进艾滋病免疫重建不全提供了肠道微生物依据，而梭杆菌门-梭杆菌属可以促进炎症因子的释放，与免疫激活有关，为艾灸治疗艾滋病免疫重建不全提高CD4细胞计数提供了理论可能。

5 结束语

HAART的普及，大大降低了HIV/AIDS患者发病率和死亡率，使艾滋病变为一种慢性病，然而研究证实艾滋病病程中肠道菌群的失调可以造成多个系统的病变，伴随着长期免疫异常激活引起不同程度的慢性炎症，使得非艾滋病相关性并发症发病率突出问题日益受到关注，严重影响着感染者的生存质量，调节肠道菌群、抑制慢性炎症成为目前研究艾滋病防治的热点。不管是临床观察还是动物实验等基础研究，证明中医药对于调节肠道菌群、维持肠道免疫有一定作用。国家“十三五”科技重大专项艾滋病课题成果也显示，隔姜灸可以提高HIV感染者肠道菌群多样性，为艾灸治疗艾滋病免疫重建不全提高CD4细胞计数提供了理论可能。而肠道菌群与中医脾脏功能相当，故临床中，中医药可从调理脾胃、疏通经络气血入手，利用单味药、复方制剂或针灸等多种疗法综合干预肠道菌群失调，为中医药治疗HIV感染者提供新的研究思路和方法。

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Thoughts and Methods of Traditional Chinese Medicine Intervention on Intestinal Flora Imbalance of HIV Infected Persons

After HIV enters the body, it mainly attacks the immune cells of the body. As an important part of the immune system, intestinal tract is the main target of HIV. The intestinal flora in the intestine is involved in constituting immunomodulation, affecting the body's immune status. Studies have shown that HIV can cause intestinal flora imbalance, which will not only lead to immune dysfunction and further develop the course of HIV infection, but also affect the rest of the human system and cause diseases of other systems. Traditional Chinese medicine plays a certain role in regulating the imbalance of intestinal flora, restoring its intestinal immune function, improving clinical symptoms and improving the quality of life of patients. This paper reviews the research on the intervention of traditional Chinese medicine on intestinal flora imbalance in recent years, so as to provide ideas and methods for the intervention of traditional Chinese medicine on intestinal flora imbalance in HIV infected people.

AIDS; intestinal flora imbalance; traditional Chinese medicine

R512.91

A

1008-1151(2022)05-0079-05

2022-03-07

国家自然科学基金地区项目（81960903）；广西科技创新基地建设类项目（桂科ZY21195041）；广西科技厅重点研发计划（桂科AB19110031）；广西一流学科建设开放课题（2019XK160）；广西中医药适宜技术开发与推广项目（GZSY21-41）；2019年中医药传承与创新人才培养平台建设项目“全国名老中医周培郁传承工作室”（国中医药人教函（2019）41号）；广西中医药大学岐黄工程高层次人才团队培育项目（2021007）。

刘振威（1980－），男，广西中医药大学附属瑞康医院副主任医师，硕士研究生导师，研究方向为中医药防治艾滋病。

相惠君（1995－），女，广西中医药大学在读硕士研究生，研究方向为中医药防治艾滋病。