疏肝健脾法治疗原发性肝癌的研究进展

张茜敏　钟晓婷　邓科汇　荣　震

疏肝健脾法治疗原发性肝癌的研究进展

张茜敏1钟晓婷1邓科汇1荣震2

（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2.深圳市宝安纯中医治疗医院，广东 深圳 518101）

通过对肝癌证型的大量研究以及分析发现，肝郁脾虚证是肝癌众多证型中最多见的证型之一，且疏肝健脾法是中医治疗原发性肝癌的重要治法之一。文章就中医对肝癌的认识、病因、发病机制以及对近年来疏肝健脾法治疗原发性肝癌的临床与实验研究的概况进行综述，为临床应用及后续研究提供支持及依据。

原发性肝癌；疏肝健脾；临床研究；实验研究

引言

肝癌，其病死率仅次于肺癌位占我国第二位，近年来有不断增高的趋势。这一高发且高危的常见恶性肿瘤对我国人民的健康及生命造成的威胁不可轻视[1]。如今，关于原发性肝癌的预防与治疗研究问题随着肝癌患者人数的增长以及肿瘤学领域的迅猛发展已成为我国肿瘤防治的热点问题和难点问题。目前，肝癌的治疗模式是以外科为主的多学科综合治疗，除了常见的手术治疗、放化疗等，中医药治疗在肝癌治疗领域中也在逐渐大放异彩，其在治疗肝癌方面的优势和疗效是独特而又显著的。司富春[2]、韩晗[3]等众多学者通过对肝癌证型规律的大量分析及研究发现，肝癌证型中以肝郁脾虚型多见。因此，肝郁脾虚型肝癌的中医药治疗值得进一步研究与探讨。疏肝健脾法是中医药治疗肝癌的基本大法之一，本文将通过对疏肝健脾法治疗肝癌的临床疗效及实验研究方面展开论述，有助于指导肝郁脾虚型肝癌的治疗，更好地发挥中医的优势。

1　中医对肝癌的认识

1.1　病名

纵观古医籍并无肝癌这一名，既往中医古籍多归属于肝积、癥瘕、鼓胀、黄疸、痞气、肥气等，这是根据其外在症状及体征予以相应论述的。

1.2　病因病机

中医学认为，外感六淫邪气、肝气抑郁、饮食不节等是肝癌的主因，正气亏虚、肝脾功能失调是内在条件，邪正相搏，结于腹中而成积聚。肝癌病机总属本虚标实，《内经》有关于“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”“邪气盛之，积聚已留”或“邪气留止，积聚乃作”等描述，说明正气亏虚、邪气留滞是肝癌发生的基本病机。肝癌与肝脾二脏密切相关。肝癌，病位在肝，当情志因素影响肝脏，致肝气郁滞影响血运，日久致瘀，易发为此病。《诸病源候论》云：“凡脾胃不足，虚弱失调之人，多有积聚之病。”若脾胃受损，运化功能失常，气血失于化生，机体正气虚弱，易引起病理产物蓄积成瘤。此外，从肝脾两脏生理及病理方面来说，二者是相互影响、相互协调的，肝体阴而用阳，主藏血，主疏泄，能帮助并推动脾胃运化。脾胃为后天之本，主运化，乃气血生化之源，濡润并滋养肝脏。若肝失疏泄，影响脾之运化，水谷精微不得输布，易致痰湿凝聚；反之，若脾失健运，则气血失充、肝体失养，影响肝之疏泄，易致气滞血瘀。可见若肝脾失调，易致痰湿、气滞、血瘀，相互搏结，则易形成此病。

占义平等[4]运用数据挖掘技术分析周岱翰、林丽珠、陈锐深、凌昌全、郁仁存等65名当代名中医治疗肝癌的用药特点和组方规律，体现了肝癌肝郁脾虚、癌毒内蕴的病机特点，认为肝癌应以“疏肝健脾、解毒抗癌”为主要治法。林丽珠教授对肝癌的治疗主张以疏肝健脾为主，根据肝癌传变规律辅以清肝泻火、疏利三焦、滋肾养阴之法，临床中多以小柴胡汤加减治疗[5]。胡陵静教授认为正气不足、脏腑功能失调为肝癌发病的主要病因，肝郁脾虚为其基本病机，肝郁与脾虚始终贯穿疾病始终[6]。吴玉生教授认为肝郁脾虚乃肝癌发病之主要病机，在此基础上逐渐形成痰瘀热毒之症。其结合临证经验，自拟肝癌经验方，临床疗效确切[7]。因此，治疗肝癌时应当强调从肝脾出发，重视疏肝健脾之法。

2　疏肝健脾法治疗原发性肝癌的临床研究

2.1　改善肝癌患者临床症状

手术、介入治疗、放化疗等是临床上肝癌常见的治疗方法，但这些治疗手段在给机体带来获益的同时，也对机体产生一定的副作用，而这些副作用也是影响患者预后的重要因素。合理并巧妙运用疏肝健脾法治疗肝癌，不仅能减轻毒副作用，且能够对患者的症状起明显的改善作用。

何文华[8]对98例原发性肝癌患者展开研究，他将其中49例分为对照组仅使用西医药物治疗，观察组49例予加用疏肝健脾消积汤，结果显示观察组总改善率较对照组高16.5%。崔军辉等[9]将TACE术后患者随机分成两组，对照组采用的标准是仅经TACE术治疗的患者，治疗组予TACE术联用疏肝健脾汤，经治疗后结果示联合疏肝健脾汤的治疗组在减轻胃肠道反应方面明显优于对照组，这说明TACE术后应用疏肝健脾汤能够有效减轻副作用，改善临床症状。万迁迁等[10]将70例肝郁脾虚型肝内胆管细胞癌术后患者进行随机分配，治疗组的35例予以疏肝健脾解毒方，对照组35例未予中药治疗。经治后，治疗组患者的腹胀、纳呆等症状改善总有效率均高于对照组。付慧婷等[11]根据治疗方案将88例HCC腹水患者分为两组，对照组44例仅使用常规西药治疗，观察组44例在对照组基础上联用疏肝健脾逐水汤。经治疗后观察组乏力、发热、腹胀、恶心、呕吐等症状比对照组有明显缓解。李丹等[12]选取80例原发性肝癌患者进行研究发现，TACE术联合疏肝健脾散结汤治疗的观察组疾病总缓解率高于TACE术后行常规西医治疗的对照组，观察组中医证候积分低于对照组。说明TACE术协同疏肝健脾散结汤中药治疗方案能够提高疾病缓解率，改善患者的临床症状。

2.2　改善生活质量，延长生存时间

大部分肝癌患者早期症状不典型，发现肝癌时大部分已处于中晚期阶段。针对肝癌的手术治疗及非手术治疗能够起到缩小肿瘤病灶、改善临床症状等作用，但大部分患者存在生存质量不高的问题。中医运用整体观念与辨证论治诊疗思想治疗肝癌，能够提高生存质量并延长生命周期。

罗双等[13]纳入128例肝郁脾虚型肝癌患者并随机分为两组，对照组仅使用放疗，研究组在对照组的基础上加用加味四逆散。结果显示研究组的KPS评分及生存质量量表得分均高于对照组。这表明加味四逆散对患者的生存质量有明显的改善作用。张丹霞等[14]发现经健脾调肝汤治疗后的研究组卡氏评分及体重均高于常规西药治疗的对照组，说明应用健脾调肝汤有利于提高晚期原发性肝癌患者的QOL水平，改善生活质量及预后。谢洁芸等[15]通过研究发现经疏肝健脾软坚方治疗后的观察组生活质量优于仅予以西医常规基础治疗的对照组。王明媛等[16]纳入80例肝郁脾虚型肝癌患者以研究柴芍六君子汤对此型肝癌患者的疗效，对照组采取常规非手术治疗，试验组加用柴芍六君子汤进行治疗，通过比较结果发现试验组的瘤体控制率高于对照组，认为肝郁脾虚型肝癌患者加用柴芍六君子汤能够提高患者的生活质量，延长生存时间。傅剑锋等[17]将30例肝癌术后患者分为予肝复方治疗的治疗组及不予中药治疗的对照组，结果发现治疗组的免疫功能、生活质量均优于对照组，说明肝复方能够增强免疫力，改善生活质量。

3　疏肝健脾法治疗原发性肝癌的实验研究

3.1　抑制肝癌细胞增殖生长

抑制肿瘤细胞的增殖生长是目前肿瘤治疗的主要方法之一。现有研究表明具有疏肝健脾功效的方药能通过不同的机制抑制肝癌细胞的增殖，达到控制肿瘤的目的。

王昆等[18]测定不同剂量加味逍遥散对肝癌SMMC-7721细胞生长的抑制作用，结果显示不同剂量的加味逍遥散与空白对照组比较均显示对肝癌SMMC-7721细胞增殖有一定的抑制作用，并且随着剂量的增加对肝癌细胞的抑制作用也随之增强。赵锦燕等[19]发现小柴胡汤能够降低肝癌细胞BEL-7402中5-FU表面耐药蛋白P-糖蛋白表达，增加阿霉素在BEL-7402/5-FU细胞内的蓄积，从而达到抑制肝癌细胞生长，防治肝癌复发转移的作用。蒋锐沅等[20]发现敷和备化方（方含柴胡、人参、香附、白芍等）能降低肝郁脾虚型原发性肝癌患者的血浆血管生成因子水平，从而间接抑制肝癌细胞的增殖和分化。冯文杏等[21]通过实验发现，肝癌HepG2细胞经芪术抗癌方干预后，细胞成活率随药物浓度的增加而下降，浓度越高，抗癌方对抑制肝癌细胞的增殖效果越明显。赵家荣等[22]发现肝癌HepG2细胞经含四逆散药液血清处理后，G1期细胞数量明显增加而G2期细胞数量减少，表明四逆散能够将HepG2细胞阻滞于G1期从而抑制肝癌细胞的增殖。张斌等[23]将健脾解毒方对HepG2细胞进行干预后发现其对肝癌细胞增殖有一定的抑制作用，并且中药剂量越高，这种抑制作用越明显，机制部分与下调PI3K/AKT信号通路的表达有关。王玮等[24]研究发现四逆散能够显著增加裸鼠移植性肿瘤组织中ROS含量，降低GSH和SOD活力，并显著下调Bcl-2、Sirt1蛋白表达，上调Caspase3、Bax和乙酰化p53的蛋白表达，四逆散能明显抑制人肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤生长。

3.2　诱导肝癌细胞凋亡

细胞凋亡贯穿着肿瘤发生、发展以及结束的始终，通过诱导细胞凋亡可以阻止肿瘤的发展。近年来研究发现，具有疏肝健脾功效的方药在诱导肝癌细胞凋亡方面具有良好的效果。

赵家荣等[22]通过实验研究同时发现肝癌HepG2细胞经四逆散干预处理后，细胞凋亡率及凋亡相关蛋白表达显著增加，细胞形态呈现典型的凋亡形态，其机制可能是通过线粒体途径从而诱导细胞凋亡。史国军等[25]研究发现，与5-Fu组相比，健脾柔肝方含药血清可有效诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡，其作用机制可能是通过抑制VEGF-mRNA的表达而实现的。刘宏杰等[26]通过研究发现黄芪四君子汤含药血清可显著提高人肝癌细胞株（SK-HEP-1）的早期凋亡率和总凋亡率，其诱导凋亡的机制可能与上调Caspase-3基因表达有关。钱金花等[27]研究发现健脾消癥方能显著提高H22细胞早晚期凋亡率，使细胞周期阻滞在G1期，上调p21和p27表达，下调 CyclinD1、CyclinE表达及PI3K、p-AKT表达，促进肝癌细胞凋亡。施胜英等[28]通过研究发现加味四君子汤含药血清可以诱导肝癌Hep-G2凋亡,将其周期阻滞于G0/G1期，其作用机制可能与通过阻断肝癌Hep-G2细胞的PI3K/Akt/m TOR信号通路传导有关。罗昌国等[29]通过实验研究发现，四君子合小柴胡汤组比两个方药单独使用表现出更好的抑瘤效果，且君柴组比两个方药单独使用组有更多的肿瘤细胞凋亡。Zheng等[30]实验发现小柴胡汤可以诱导肿瘤细胞发生凋亡，并认为此为小柴胡汤抗肿瘤的一种机制。另有研究表明[31-36]小柴胡汤和大柴胡汤能通过诱导肝癌HepG2细胞、H22细胞、Huh7细胞、SMMC-7721细胞凋亡、自噬或向成熟分化，从而起到抑制肿瘤发展的作用。

3.3　提高机体免疫力，调节免疫微环境

肝癌的发生发展与免疫功能密不可分，肝癌患者多会导致免疫功能低下，而免疫功能低下也会加速肝癌恶化的进展。肿瘤的免疫微环境是肿瘤发生发展的内环境，肿瘤的增殖及变化都离不开免疫微环境对其的影响。现有研究表明，中医药能增强机体免疫力，通过多个靶点改善微环境，抑制肿瘤的生长及转移[37]。

吴友伟等[38]通过实验发现健脾养肝方可以通过降低IL-6、TNF-α水平，抑制炎性微环境对肝细胞的持续刺激，调节肿瘤免疫功能及微环境，进而延缓甚至阻止肿瘤进展。王珍等[39]发现疏肝化积汤可以提高肝癌移植瘤中IL-21、IL-6、CXCR5的基因表达，提高CD4+CXCR5+T细胞的数量并使得其在肝癌免疫微环境中浸润，起到提高免疫功能、改善肿瘤的免疫微环境及减轻肿瘤负荷作用。蒋锐沅等[40]研究发现，肝癌患者经敷和备化方治疗后可升高 CD3+、CD4+水平，降低 CD8+水平、提高CD4+/CD8+值，有效改善T淋巴细胞亚群，提高免疫功能，促进肿瘤消退。郑东升等[41]通过研究发现健脾疏肝活血方能提高H22 肝癌小鼠脾指数和胸腺指数，对免疫器官（脾、胸腺）起到一定的保护作用。宋春荣等[42]发现原发性肝癌TACE术后患者经益脾养肝方治疗后CD4+/CD8+、CD4+细胞、CD3+细胞等免疫功能指标均大于对照组，提示益脾养肝方具有提高免疫力、抗肿瘤作用。朱玉辉等[43]通过临床实验发现，TACE联合四君子汤加味的观察组CD4+、IgA、IgG水平高于仅采用TACE术的对照组，CD8+水平低于对照组。说明介入疗法协同四君子汤加味的治疗方案能促进肝癌患者免疫功能恢复。陈莉媚等[44]研究发现加味四君子汤有较好的抑瘤活性，其抗肿瘤作用可能与上调Bax，caspase-3表达、TNF-a和IL-2水平，下调Bc1-2蛋白表达以及增强小鼠的非特异性免疫功能有关，包括促进T淋巴细胞增殖和分化，调节增加WBC含量，调节免疫器官的生长、从而达到抗肿瘤的作用。

4　结束语

目前，西医治疗仍是治疗原发性肝癌的主要治疗手段，但由于中医药能够弥补现代医学治疗的不足，并具有不良反应小、疗效佳、预后好等优势，目前已在原发性肝癌的治疗中占据一席之地，中西医结合治疗肝癌是大势所趋，并已成为原发性肝癌的主要治疗方式。

尽管临床上肝癌证型复杂，但肝郁脾虚证是公认的主要证型之一。现有的临床研究及实验研究表明，疏肝健脾法在治疗原发性肝癌的过程中能够起到改善临床症状和生活质量、提高生存率、诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞增殖、提高免疫力及调节免疫微环境等作用。这为以后疏肝健脾方药的进一步开发与应用提供了依据及思路。但是中医药对于肝癌的临床治疗研究总体来说尚处于起步阶段，由于肝癌致病因素及发病机制的复杂多变，临床上多兼夹它病或它症，目前没有统一的辨证及疗效标准，且仍处于小样本研究阶段，缺乏大样本临床观察，临床研究质量不高。实验研究也相对匮乏，研究内容、检测方法各异，对疏肝健脾法中医药抗肝癌作用机制尚不明确，研究不够深入，研究的方剂也多局限于小柴胡汤、逍遥散、四君子汤等。相信随着临床研究的深入及实验技术的不断革新发展，疏肝健脾法在治疗原发性肝癌的领域能取得更大的成果，发挥更大的作用。

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Research Progress of Soothing Liver and Strengthening Spleen in the Treatment of Primary Liver Cancer

Through a large number of research and analysis of liver cancer syndrome types, it is found that liver depression and spleen deficiency syndrome is one of the most common syndrome types of liver cancer, and the method of soothing liver and strengthening spleen is one of the important treatment methods of traditional Chinese medicine in the treatment of primary liver cancer. This paper reviews the understanding, etiology and pathogenesis of liver cancer in traditional Chinese medicine, as well as the general situation of clinical and experimental research on the treatment of primary liver cancer by soothing liver and strengthening spleen in recent years, so as to provide support and basis for clinical application and follow-up research.

primary liver cancer; soothing liver and strengthening spleen; clinical research; experimental study

R273; R735

A

1008-1151(2022)05-0084-04

2022-03-22

国家自然科学基金地区基金项目（81760850）。

张茜敏（1996－），广西中医药大学研究生院在读硕士研究生，研究方向为肿瘤疾病的防治。

荣震（1971－），深圳市宝安纯中医治疗医院主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向为肿瘤疾病的防治。