基于“肠-肝轴”理论对非酒精性脂肪性肝病影响的研究进展

韦璐莹 卢清华 张扬武 张荣臻

基于“肠-肝轴”理论对非酒精性脂肪性肝病影响的研究进展

韦璐莹 卢清华 张扬武 张荣臻

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种代谢性疾病，肠道微生物、内毒素及其代谢产物构成的肠肝循环、血液循环可影响NAFLD的发生、发展。文章基于“肠-肝轴”理论，综述胆汁酸、肠道微生物、肠道屏障与NAFLD的关系，以期为临床治疗NAFLD开辟新的策略。

肠-肝轴；非酒精性脂肪性肝病；肠道微生物；代谢综合征

引言

“肠-肝轴”的理论学说由Marshall学者在1998年提出[1]，肠-肝循环的动态平衡由肠道菌群、肠道屏障以及肝脏生物功能共同维系，当三者中的其中一方失衡，免疫系统将被激活，并引起炎症反应，进而引起肝脏损害[2]。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致，是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征。肥胖、糖尿病等代谢相关疾病是引起NAFLD的患病率和发病率不断增高的主要原因，而对于NAFLD的治疗，至今尚未发现特效药物，故NAFLD的相关发病机制已成为近年的研究热点之一。本文基于“肠-肝轴”理论，论述其与NAFLD的发病机制之间的关系以及治疗、干预NAFLD的手段，以期为临床治疗NAFLD提供参考意见。

1 “肠-肝轴”理论

肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环相互关联，而“肠-肝轴”是由肠道和肝脏组成的相互关联的系统。肝脏通过胆道释放胆汁酸，通过体循环释放生物活性物质影响肠道的生理功能，而在肠道中的宿主和微生物代谢内源性和外源性底物，其产物通过门静脉转移到肝脏，肝脏中的大部分血液均由门静脉提供，进而能通过门静脉影响肝脏生理功能，可见二者相互影响、相互促进[3]。损伤的肝细胞释放了大量细胞因子引发炎症，导致炎症因子和趋化因子进入门脉循环，肠道菌群失衡从而进一步损伤肝细胞[4]，从而促进了肝脏的炎症及纤维化。近年来，越来越多的证据证实，肠道菌群的失调和NAFLD相互影响，肠道菌群的平衡在NAFLD的发生发展及治疗中都发挥着至关重要的作用，肠道菌群紊乱通过“肠-肝轴”系统可造成肝脏损伤和肠道屏障的二重伤害。

2 “肠-肝轴”平衡的维系

2.1 胆汁酸

胆汁酸经肝脏生成后，通过十二指肠乳头进入肠道，绝大部分胆汁酸再吸收于回肠末端，再次转运回肝脏，而小部分在肠道中经肠道细菌分解、脱氢、脱羟基后形成次级胆汁酸。胆汁酸的肠肝循环是肠肝轴的重要组成部分，其稳态受转基因调控，胆汁酸作为信号介导分子，可以通过法尼醇X（Farnesol X receptor，FXR）受体和转化G蛋白偶联细胞表面受体5（G protein conjugates cell surface receptors-5，TGR5）共同调节代谢和炎症，胆汁酸通过激活参与代谢途径的FXR，在肠道、肝脏及外周组织中具有重要作用[5]。FXR主要由初级胆汁酸激活，它与胆汁酸在肠上皮细胞中结合，激活成纤维细胞生长因子19（Fibroblast growth factor-19，FGF-19）复制转录，FGF-19通过门静脉系统抑制肝细胞中胆固醇7-羟化酶（Cholesterol 7-hydroxylase，CYP7A1）的活性，调控肠肝轴中胆汁酸的合成[6]。而胆汁酸的负反馈信号是由肠道里的菌群通过TGR5和FXR来调节[7]，TGR5主要由次级胆汁酸激活，这充分表明了胆汁酸通过肠肝循环加强了肠道与肝脏在物质代谢方面的相互联系。此外，胆汁酸还可以通过FXR和TGR5信号通路减少肝脏炎症和纤维化，一些胆汁酸类似物已用作FXR或TGR5激动剂（INT-767、WAY-362450），表明它们可以减少促炎基因表达并增加单核细胞和白介素-10（interleukin-10，IL-10）的产生，以改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化。肝、肠细胞中的FXR呈现高表达时，直接以负反馈抑制的方式来调节维持胆汁酸稳态[8,9]。研究表明，在肝脏病变早期血清中的总胆汁酸没有发生明显变化，但血清中各种亚型胆汁酸浓度已经产生了相应的改变[10]。有研究显示，特异敲除小鼠FXR因子可以抵抗肥胖，改善脂肪肝，进一步减轻小鼠的体重，表明通过调控FXR信号通路调控胆汁酸的合成起到改善NAFLD的作用[11]。另一项临床研究发现，通过观察胃绕道手术后患者胆汁酸水平，发现较手术前和未进行手术的肥胖患者显著升高[12]。因此，胆汁酸参与调解脂类代谢，与NAFLD肝脏疾病有密切关系。

2.2 肠道微生物与肠道屏障

肠道稳态有赖于肠道菌群的平衡，肠道微生物通过一系列复杂的机制，能够抵抗外来致病菌的侵袭以及抑制潜在致病菌的生长[13]。NAFLD与肠道微生态变化密切关联，肠道微生物群可通过肠肝轴衍生产物经门静脉进入肝脏，激活肝脏表面受体，导致肝脏疾病发生发展[14,15]。肠道微生物代谢产物具有双重调节作用，不仅可控制免疫系统引发免疫反应，还可以直接作用肝脏引发肝脏炎症[16]。肠肝轴中的微生物具有重要的作用，其在酶的作用下将结合胆汁酸解聚为未结合胆汁酸，未结合胆汁酸亲脂性更强，在其他微生物酶作用下进一步代谢[17]。肠道屏障由肠上皮细胞、肠道菌群、肠道免疫组成，是肠道向肝脏运送营养物质的“过滤器”。肠道屏障的完整，有效阻止细菌及其代谢产物进入肝脏，避免了肝脏的损伤，许多因素，如肥胖、饮食、酒精摄入、感染和药物，都会影响微生物组，导致肠道完整性受损、肠道细菌过度生长、细菌易位和脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）释放。随后，内毒素血症通过门脉循环进入肝脏，诱导炎性细胞因子释放，导致肝损伤，从而导致NAFLD。PPAR-delta激动剂MBX-8025有可能是NAFLD的作用靶点。研究表明，MBX-8025能够降低乙醇诱导的NAFLD肝脏疾病小鼠模型中的血清总胆汁酸和次级胆汁酸，MBX-8025通过激活在肝脏和肠道中的PPARδ受体来预防和治疗乙醇诱导的小鼠肝损伤[18]。近年来，肠道血管屏障(GVB)在NAFLD中的重要作用被证实。有研究显示，小檗碱可减轻NAFLD大鼠的内毒素血症，降低了血清中的血脂，减轻了全身炎症反应，抑制了脂肪变性和肝脏炎症，其通过提高肠黏膜通透性以及调节肠道菌群平衡来巩固肠黏膜屏障功能[19]。色氨酸作为5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成的前体，是一种有效的促炎症介质，在能量代谢和肠道稳态中发挥着重要作用。研究表明，补充色氨酸可以减少肝脏中脂肪酸的积累来稳定肠道屏障损伤[20]。肠道菌群微生物和肠道屏障的平衡可能为NAFLD的治疗开辟新的策略。最近的研究证实，肠道菌群失调可导致NAFLD患者体内乙醇产生过多，使乙醇及乙醛在体内蓄积，进一步诱发肝细胞脂肪变，从而进一步加重NAFLD[21]。

3 “肠-肝轴”在治疗NAFLD中的应用

3.1 饮食结构的调整

NAFLD除了乙醇和其他明确的肝损伤外，还以肝的脂肪变性为主要病例特征，其发病与肥胖密切相关，肥胖是NAFLD发生的重要因素之一。大量食用富含脂肪的食物会改变肠道微生物群的平衡和肠道屏障功能障碍，从而引起炎症反应和内毒素血症，从而促使NAFLD发生发展[22]。当前对NAFLD患者最主要的治疗为控制体重，调整合理的饮食结构，减少肝脏中的脂肪沉积。此外，规律均衡的饮食有助于维持肠道菌群的平衡，充分降低了代谢性疾病的发生率[23]。根据最近研究表明，NAFLD患者应摄入低碳水化合物和低饱和脂肪饮食，少喝含果糖的软饮料，多吃新鲜水果和蔬菜[24]。有数据显示，每天摄入1 g脂肪酸，持续12个月，可以改善肝脏脂肪变性的超声图像和血流动力学特征[25]。大鼠模型研究表明，富含脂肪酸的饮食可增加胰岛素敏感性[26]，有效降低了肝内甘油三酯含量，并改善脂肪性肝脏炎症[27]。此外，脂肪酸引起的脂蛋白脂肪酶活性的增加，从而减少了血浆中的三酰甘油，进一步减少了肝脏从循环中摄取的甘油三酯[28]。

因此，调整饮食结构，可有效减少NAFLD的发生发展。低热量饮食可以防止肝脏脂肪堆积的进展，但饮食组成是NAFLD患者饮食治疗中需要考虑的另一个方面。

3.2 抗生素的应用

抗生素在治疗NAFLD方面是一把双刃剑，规范使用抗生素可有效维持肠道菌群平衡。抗生素如利福昔明、新霉素、链霉素等可以消除有害微生物群，控制其产物异位，可以潜在地改善营养不良或“再生物”[29]。Jiang等[30]应用氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素调节肠道菌群，发现通过调节胆汁酸/肠道FXR，下调SREBP1C和CIDEA在肝脏中的表达，导致肝脂肪水平降低。抗生素的有益作用主要针对肠道。有研究显示，辣椒素和抗生素共同处理的动物在肠道和脂肪组织中都表现出了所有的有益作用，例如：大鼠体重增加最低，附睾和皮下脂肪组织指数最低，肝脏总甘油三酯水平最低，对胰岛素的反应最好[31]。

抗生素能够调节益生菌和有害菌之间的比例，减少肠道有害菌代谢物的产生，从而降低血清促炎细胞因子水平，进而减少次级胆汁酸的产生，降低内毒素活性，从而有益于减少肝脏炎症的发生[32]。此外，研究表明，许多抗生素对肠道微生物群均具有调节作用，能够降低非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）动物模型中的血清天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。基于肠-肝轴理论，维持肠道微生物的平衡为基础的治疗机制，抗生素的治疗可有效减缓NAFLD的发生发展。

3.3 益生菌和益生元的应用

NAFLD当前已成为最主要的慢性肝病之一，如控制不当可向肝纤维化、肝硬化、肝癌发展，给社会造成严重的经济负担。脂肪变性和炎症均是NAFLD进展过程中的关键因素，益生菌有利于NAFLD的防治。益生菌是一类人体的微生态调节剂，是非致病性的活微生物，当以足够的数量提供时，可以为宿主提供健康益处，最常用的益生菌包括双歧杆菌属、乳酸杆菌属及链球菌属，也被称为传统益生菌。随着科技的进步和发展，新型益生菌，如嗜黏蛋白阿克曼君及脆弱拟杆菌已被发现，无论是传统益生菌，或是新型益生菌，均在人体中发挥着重要的作用，例如改善肠屏蔽功能、调节肠道相关淋巴系统等。肠道菌群作为人体重要的共生物，近期研究表明肠道微生物可通过能量获取及改变局部新陈代谢，产生促炎因子及破坏与宿主先天免疫系统的相互作用以促进NAFLD的发生及进展[33]。一项研究表明，双歧杆菌和膳食蓝莓补充剂可以减轻NAFLD大鼠的肝脏脂质积聚[33]。此外，服用长双歧杆菌和低聚果糖可减少患者体内促炎细胞因子、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的产生[34]。试验表明，给高脂饮食喂养的小鼠服用益生菌可以预防肝脂肪变性的发生并改善肝脂肪变性和纤维化，其保护作用具有多种机制，包括减少肝脏脂质沉积、减少内毒素血症、减少氧化应激、通过调节核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）产生抗炎作用，以及通过修饰产生抗纤维化作用，尽管动物模型有其局限性，但益生菌治疗可能是NAFLD患者的潜在药物干预措施。另外，从安全性角度看，益生菌具有相对安全的特征，而且益生菌已广泛用于乳制品中，而没有显著的安全问题。

益生元作为一种膳食补充剂，是不易消化的碳水化合物，可被细菌发酵，随后改变转基因成分和活性以促进健康，其可刺激肠道微生物的生长及活性而对宿主产生有益的影响。益生元主要包括低聚半乳糖、低聚果糖、纤维素、菊粉、抗性淀粉、果胶和树胶等[35]，具有改善肠道菌群结构，影响能量代谢稳态、降低炎症、抑制致病菌、抑制脂类堆积、调节脂代谢等作用[36]，一项NAFLD患者的系统评价[37]表明，益生菌或益生元治疗后患者血清中的胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、身体质量指数较治疗前均能够显著降低，结果表明益生菌或益生元可能通过调节肠道菌群平衡来改善NAFLD。

3.4 中医中药

祖国医学将NAFLD归为“积聚”“癥瘕”“胁痛”“肝痞”“肥气”“痰浊”等范畴。中医“肝”的概念包含了西医学中的“肝脏”，而中医“脾”的功能囊括了西医学中“肠”的功能，大、小肠消化吸收功能当属于中医脾主运化的功能范畴。气血生成运化、气机升降有赖于肝脾，NAFLD的发病中医认为多是由于情志失调或饮食失节导致肝的疏泄失常、脾失健运、日久痰瘀痹阻于肝络，因而中医对NAFLD的治疗多以疏肝健脾、祛瘀化浊为法。张玮等[38]以“肠-肝轴”为理论核心，通过手法按摩腹部刺激肠上皮细胞骨架，引起骨架结构重塑，重新组装顶端连接的复合体，从而降低肠道屏障的通透性来抑制LPS侵袭肝脏，抑制NAFLD的发生发展。王敏等[39]实验发现，大柴胡汤中疏肝利胆的药物能够明显调节肝脏免疫功能以及肝脏脂质代谢，健脾化痰的药物能够明显改善肠黏膜屏障功能，全方可同时治疗“肝轴”和“肠轴”，对NAFLD模型大鼠具有较好的治疗效果。高文元等[40]自拟益气疏肝健脾汤治疗NAFLD患者，临床症状改善显著，肝功能指标、血脂指标等改善更为明显，表明对NAFLD患者肝脾同调临床效果更佳。吴迪等[41]的实验研究中发现茵陈苓桂剂可调节NAFLD大鼠脂质代谢，降低肝脏炎症，修复肠道黏膜屏障，通过调节肠-肝轴达到治疗NAFLD的目的。中医中药的肝脾同调在防治NAFLD发挥了重要作用，弥补了西医学单纯治标的不足。

4 结束语

NAFLD是一种与代谢相关的疾病，肠道微生物与肝脏之间的平衡对代谢过程的调节具有至关重要作用。肠肝循环及血液循环组成了肠-肝轴，主要表现在胆汁酸代谢、肠道菌群平衡、肠黏膜屏障稳态三个方面。多种因素影响NAFLD的进展，且各因素之间又相互联系。保护肠黏膜屏障、防止内毒素移位，维持肠道菌群平衡，能够阻止和延缓NAFLD的发生发展。当前以维持肠-肝轴的平衡来治疗NAFLD已成为新的研究方向之一。基于肠-肝轴理论，调整饮食结构、抗生素的使用、益生菌和益生元的应用能够调整肠道微生物平衡，保护肠道屏障功能，降低肠黏膜通透性及肝脏炎性反应，从而延缓改善NAFLD。肠-肝轴理论与中医学的肝脾同调不谋而合，肠-肝轴学说则是从微观生物学对二者之间的关系进行的阐释，肝脾理论是则是从宏观上对肝脾两脏生理病理的认识。“见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺而不受邪”，通过健运脾胃维护肠道菌群、肠粘膜屏障平衡来达到肝的疏泄正常。

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Research Progress on the Influence of "Entero-Hepatic Axis" Theory on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a metabolic disease. Enterohepatic circulation and blood circulation composed of intestinal microorganisms, endotoxins and their metabolites can affect the occurrence and development of NAFLD. Based on the theory of "entero-hepatic axis", this paper discusses the relationship between bile acid, intestinal microorganism, intestinal barrier and NAFLD, in order to develop a new strategy for the clinical treatment of NAFLD.

entero-hepatic axis; non-alcoholic fatty liver disease; intestinal microorganism; metabolic syndrome

R575

A

1008-1151(2022)05-0088-04

2022-03-14

广西中医肝病临床医学研究中心（桂科AD17129001）；广西壮族自治区卫生厅中管局项目（Gzzx15-09）。

韦璐莹（1985－），男，广西钦州人，广西中医药大学第一附属医院主治医师，研究方向为中医药防治内科疾病的临床研究。

张荣臻（1979－），男，吉林蛟河人，广西中医药大学第一附属医院副主任医师，医学博士，研究方向为中医药防治肝病的基础与临床。