健康人体68Ga-DOTATATE动态分布显像与吸收剂量

杨 潇，龚维冬，黄奕琳，刘会攀，刘汉香，欧 蕾，陈 跃

[西南医科大学附属医院核医学科 核医学与分子影像四川省重点实验室 四川省院士(专家)工作站，四川 泸州 646000]

神经内分泌肿瘤为异质性肿瘤，最常累及胃肠道及胰腺；其病理类型包括嗜铬细胞瘤、副神经节瘤及甲状腺髓样癌等[1]。神经内分泌肿瘤细胞显著表达生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)，以放射性核素标记的生长抑素类似物可作为神经内分泌肿瘤的显像靶点[2]。可用于检查神经内分泌肿瘤的传统影像学方法包括超声、CT、MRI和基于生长抑素受体的111In-奥曲肽SPETC/CT[3]。68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-D，DOTA)-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽(phenylalanine 1-tyrosine 3-threonine 8-octreotide，TATE)PET/CT对检出原发神经内分泌肿瘤及其转移灶具有较高临床价值[4]，可用于诊断及分期[5]。对于68Ga-DOTATATE在神经内分泌肿瘤患者体内的生物分布和辐射剂量已有相关研究，目前缺乏针对汉族健康人的研究[6-7]。本研究观察68Ga-DOTATATE 作为PET/CT显像剂在健康人的体内分布情况及主要器官吸收剂量。

1 资料与方法

1.1 研究对象 于2020年9月—11月前瞻性纳入8名汉族健康成人，男3名，女5名，年龄30～60岁，中位年龄49.5岁。本研究获得西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准[编号：2020伦审(035)号]。受试者入组前均签署知情同意书。

1.2 制备68Ga-DOTATATE 利用多元正交法，以4 ml 0.05 mol/L盐酸溶液淋洗68Ge/68Ga发生器(ITG公司)，获得3 ml68GaCl3溶液，依次以3个1.5 ml EP管各收集1 ml；选取其中68Ga含量最高者，加入300 μl乙酸钠缓冲液(0.25 mol/L)和15 μl DOTATATE前体溶液(ABX公司，1.0 mg/ml)后混匀，以乙酸钠和盐酸调节pH为4.0～4.5，置于90℃恒温加热器中加热5 min，随后冷却至室温。以高效液相色谱法测定68Ga-DOTATATE放射化学纯度。流动相A：0.1%三氟乙酸和水，流动相B：0.1%三氟乙酸和乙腈。梯度洗脱调节：0～3 min流动相A为90%，3～15 min时流动相A为30%，15～20 min流动相A为90%；洗脱过程流速为1 ml/min，检测波长为254 nm，进样体积20 μl，放射化学纯度≥95%。经无菌滤膜注入密封瓶中。

1.3 仪器与方法 采用联影UMI780 PET/CT机行仰卧位全身PET/CT显像。CT扫描参数：峰值电压120 kV，自动调节管电流(30～400 mAs)，螺距1.087 5，球管旋转时间0.8 s，最小层厚0.5 mm。选择5个床位，每个床位采集2 min，床位重叠率48%。采用二维有序子集最大期望值法重建图像，进行2次迭代，包含20个子集，高斯滤波3.2 mm，矩阵大小128×128，层厚3 mm。经手背静脉注射68Ga-DOTATATE(2 MBq/kg体质量，100～200 MBq)，分别于其后10、30、60、90及120 min行全身动态PET采集。在第1次采集和第4次采集前行CT衰减校正，期间嘱受试者保持固定体位；完成第3和第5次采集后测量尿液内放射性活度。

1.4 剂量分析 将图像上传至Hermes软件，利用Hybrid Dosimetry功能，分别于2次低剂量CT图像上勾画源器官ROI，包括脑、甲状腺、双肺、乳腺、心脏、肝脏、脾脏、胃、胰腺、双肾及骨髓；将ROI同步至对应PET图像，获得各脏器的放射性时间-活度曲线(time-activity curves，TAC)及滞留时间；其中，心脏以左心室壁为参考，骨髓以腰椎为参考，对膀胱则在扫描全身PET图像上分别勾画各时间段ROI计算活度，以膀胱内总活度减去尿液活度，以校正膀胱壁活度；膀胱放射性滞留时间为时间-放射性活度曲线中0至末次扫描的时间与末次扫描至自然衰退的时间之和[8]。放射性核素的物理半衰期、衰变链、核转化过程中辐射的产量和能量信息、各器官组织权重因子及胃肠道模型见参考文献[9]。将TAC和滞留时间数据导入OLINDA/EXM V2.0软件，系统自动计算得出吸收剂量和有效剂量(effective dose，ED)[10]。

2 结果

注射放射性药物后，8名受试者生命体征平稳，未出现不良反应。不同时间点脑(垂体)、脾脏、肝脏、胰腺及肾脏生理性摄取68Ga-DOTATATE明显，甲状腺及唾液腺生理性摄取较低，见图1。

68Ga-DOTATATE全身平均滞留时间为(1.38±0.29)h；源器官中以肝脏滞留时间最长，其次为双肾，甲状腺滞留时间最短。68Ga-DOTATATE PET/CT检查过程中受试者吸收剂量为2.34～3.98 mGy，平均(3.11±0.62)mGy；ED为2.32～2.61 mSv，平均(2.39±0.13)mSv。源器官中，脾脏吸收剂量最高，其次为膀胱、双肾，脑吸收剂量最低(表1)。注射68Ga-DOTATATE 60 min后尿液总活度为(4.89±1.52)MBq[(0.13±0.04)mCi]，120 min后尿液总活度为(0.83±0.28)MBq[(22.43±7.46)μCi]。

表1 静脉注射68Ga-DOTATATE后健康人全身及各源器官滞留时间、吸收剂量(n=8)

3 讨论

传统影像学方法难以进行全身扫描，或诊断敏感度、特异度较低，尤其对于筛查转移灶，已无法满足当前的临床需求。基于SSTR的正电子核素68Ga-DOTA PET/CT在诊断及管理神经内分泌肿瘤方面已有呈现出超越常规影像学方法的趋势[11]。过去20年间开发了数种螯合共轭生长抑素类似物，主要包括68Ga-DOTA-酪氨酸3-奥曲肽(tyr3-octreotide，TOC)、68Ga-DOTA-1-萘丙氨酸3-奥曲肽(1-Nal 3-octreotide，NOC)和68Ga-DOTATATE[12]。DOTANOC与SSTR-2亲和力最高，与SSTR-3和SSTR-5的亲和力也较高；DOTATOC可与SSTR-2、SSTR-5结合，但亲和力低于DOTANOC；DOTATATE主要与SSTR2结合[12]。68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC和68Ga-DOTATATE对数种生长抑素受体具有不同亲和力，但均对SSTR-2具有很高的亲和力，且诊断敏感度和特异度大致相同。

本研究发现健康成人的脾脏、膀胱及肾脏摄取68Ga-DOTATATE最高，与既往研究[7]结果基本相符；而膀胱剂量稍高于WALKER等[7]的报道，原因可能在于本研究未要求受试者在采集前排空膀胱，仅在完成第3和第5次采集后收集尿液，虽然更为符合指南[1]关于在最佳显像时间(45～60 min)前排空膀胱的要求，有助于分析注射放射性药物至显像前时间段内膀胱内放射性活度和膀胱吸收剂量，但导致关于膀胱滞留时间的结果的价值有限。实际工作中多于静脉注射100～200 MBq68Ga-DOTATATE后45～60 min行PET/CT显像，此时尿液放射性含量较高(本研究平均约4.89 MBq)，而完成采集至患者下一次排尿时间段内膀胱放射性活度极低，平均仅约0.83 MBq。

本组结果中，脾脏68Ga-DOTATATE滞留时间及吸收剂量均高于SANDSTRÖM等[6]的报道[分别为(0.038±0.020)h及每MBq吸收剂量(0.109±0.058)mGy]，脾脏吸收剂量低于WALKER等[7]报道的每MBq吸收剂量(0.282±0.121)mGy，而肝脏滞留时间与SANDSTRÖM等[6]报道基本接近，但吸收剂量均低于此前报道[6-7]，考虑可能与受试者种族、采集设备、方案及操作软件不同有关。本研究所用骨髓参考模型与此前研究不同，系以腰椎作为参考；而SANDSTRÖM等[6]假设骨髓放射性浓度等于血液放射性浓度，结果总体差异较小。另外，本组68Ga-DOTATATE PET/CT扫描的ED为2.32～2.61 mSv，而111In-二乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA)-奥曲肽每次扫描ED估计为6 mSv，18F-FDG为7 mSv[6]，提示68Ga-DOTATATE可提供较111In-DTPA-奥曲肽更高质量的图像，而所致总辐射暴露剂量更低。

正常人体内垂体、脾脏、肝脏、肾上腺和泌尿系统显著摄取68Ga-DOTATATE，而甲状腺、唾液腺和腮腺则呈轻微至中度均匀摄取。肺组织主要表达4型SSTR，肺通常摄取68Ga-DOTATATE水平较低，反映其对2型SSTR低表达。本组双肺吸收剂量极低，平均每MBq吸收剂量仅为(0.017 9±0.005 6)mGy。此外，需要注意的是，肾脏高摄取并不仅仅因为68Ga-DOTATATE经过肾脏排泄，还与SSTR在远端肾单位和集合管中广泛表达有关[11]。本研究ED平均为2.39 mSv，符合相关要求。

综上，作为神经分内分泌肿瘤放射性核素显像的重要显像剂，68Ga-DOTATATE肝脏滞留时间最长，脾脏吸收剂量最高，但均处于安全范围。本研究的局限性：①为提高受试者舒适度、减少保持固定体位时间、收集不同时间段尿液，本研究仅对受试者进行2次低剂量CT扫描，未在PET扫描前行低剂量CT校正；②因连续采集时间较长，采集过程中膀胱体积不断变化，造成生殖系统参数误差较大，本研究未将生殖系统纳入观察。