多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病的效果及对患者精神症状的影响

张群英，郑 敏

（上海市奉贤区精神卫生中心精神二科，上海 201417）

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为主要特征的中枢神经系统退行性病变。近年来随着我国老年人口的增多，阿尔茨海默病的发病率逐年升高。此病患者的主要临床表现是认知功能障碍、日常生活能力下降等。此病不仅会影响患者自身的健康及生活质量，还会给其家庭带来较大的负担，故及早对此病患者的病情进行诊治尤为重要[1]。目前临床上尚无彻底治愈阿尔茨海默病的方案，多是通过用药治疗减轻患者的症状，提高其生活自理能力和生存质量。多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病的常用药，在临床上应用广泛[2]。喹硫平是一种非典型抗精神病药物。本文主要是探讨用多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病的效果及对患者精神症状的影响。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取2018 年5 月至2019 年6 月我中心老年病房收治的180 例阿尔茨海默病患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合《精神病学》第6 版[3]中关于阿尔茨海默病的诊断标准；入院时简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）的评分＜24 分；阿尔茨海默病病理行为评定量表（behavioral pathology in alzheimer’s disease rating scale，BEHAVEAD）的评分≥8 分；年龄≥65 岁；其家属对本研究知情，了解用药后可能出现的不良反应及相关风险，并自愿签署了知情同意书。其排除标准是：近1 个月内服用过抗精神病药物；有严重的脑外伤史或癫痫发作史；由脑血管疾病或其他脑部疾病导致阿尔茨海默病；存在严重的心、肝、肾等器官功能不全或合并有严重的器官功能衰竭；合并有恶性肿瘤。随机将其分为比较组和联合组，每组各有患者90 例。在比较组患者中，有男47例，女43 例；其年龄为65 ～80 岁，平均年龄为（71.14±4.19）岁；其病程为0.5 ～7.2 年，平均病程为（3.60±1.31）年；其受教育年限为5 ～11 年，平均受教育年限为（8.50±1.16）年。在联合组患者中，有男48 例，女42 例；其年龄为65 ～82 岁，平均年龄为（71.94±4.41）岁；其病程为0.5 ～6.5 年，平均病程为（3.16±1.31）年；其受教育年限为6 ～12 年，平均受教育年限为（8.86±1.37）年。两组患者的基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过我中心医学伦理委员会的审核批准。

1.2 方法

用多奈哌齐（生产厂家：陕西方舟制药有限公司；批准文号：国药准字H20030583）对比较组患者进行治疗，其用法是：口服，起始剂量为5 mg/ 次，1 次/d，于每晚睡前服用；连续用药30 d 后将其用量调整至10 mg/ 次，1 次/d。用多奈哌齐（其药品信息及用法同上）联合喹硫平对联合组患者进行治疗。喹硫平（生产厂家：苏州第壹制药有限公司；批准文号：国药准字H20030742）的用法是：口服，起始剂量为50 mg/次，1 次/d ；连续用药3 d 后根据患者的病情将此药的用量调整至100 ～350 mg/d，分2 次服用。两组患者均连续治疗6 个月。

1.3 疗效判定标准与观察指标

比较两组患者的临床疗效及用药后发生不良反应的情况。根据治疗前后患者的MMSE 评分将其疗效分为显效、有效、无效。显效：治疗后患者的MMSE 评分较治疗前增加＞5 分。有效：治疗后患者的MMSE 评分较治疗前增加2 ～5 分。无效：治疗后患者的MMSE 评分较治疗前增加＜2分。治疗前后，采用BEHAVE-AD 评估两组患者的精神症状。该量表的分值为0 ～75 分，患者的评分越低表示其精神症状越轻。治疗前后，采用阿尔茨海默病评定量表- 认知分量表（alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog）评估两组患者的认知水平。该量表的分值为0 ～70 分，患者的评分越低表示其认知水平越佳。治疗前后，采用日常生活能力量表（activity of daily Living scale，ADL）评估两组患者的日常生活能力。该量表的分值为0 ～100 分，患者的评分越高表示其日常生活能力越差。治疗前后，比较两组患者的氧化应激指标，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）。上述指标的检测方法是：采集患者清晨空腹状态下的静脉血5 mL，待血液凝结后置于离心机中进行离心处理（转速为3000 r/min），分离出血清。采用XL1000c 全自动血凝仪和酶联免疫吸附试验法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清中SOD、GSH-Px 和MDA 的水平。检测所用的仪器和配套试剂盒均购自济南来宝医疗器械有限公司，并由同一组检验人员完成检测，严格遵照试剂盒的说明书进行操作。

1.4 统计学方法

用SPSS 23.0 软件处理本研究中的数据，计量资料用±s表示，计数资料用%表示，分别用t、χ² 检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

联合组患者治疗的总有效率高于比较组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较

2.2 治疗前后两组患者BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分及ADL 评分的比较

治疗前， 两组患者的BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分、ADL 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分、ADL 评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者的BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分、ADL 评分均低于比较组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 治疗前后两组患者BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分及ADL 评分的比较（分，± s）

表2 治疗前后两组患者BEHAVE-AD 评分、ADAS-Cog 评分及ADL 评分的比较（分，± s）

注：a 与比较组治疗后比较，P ＜0.05。

组别时间BEHAVE-AD 评分ADAS-Cog 评分ADL 评分比较组（n=90）治疗前14.54±3.0237.84±8.5848.28±6.24治疗后7.36±3.3831.48±8.5343.23±5.58 t 值15.0285.01635.7231 P 值＜0.001＜0.001＜0.001联合组（n=90）治疗前14.68±3.3238.15±5.2848.58±7.82治疗后4.26±3.56a23.58±6.42a38.27±6.88a t 值20.30716.62879.3906 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较

治疗前，两组患者血清MDA、SOD、GSHPx 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清MDA 的水平均低于治疗前，血清SOD、GSH-Px 的水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者血清MDA 的水平低于比较组患者，血清SOD、GSHPx 的水平均高于比较组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较（± s）

表3 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较（± s）

注：a 与比较组治疗后比较，P ＜0.05。

组别时间血清SOD（U/L）血清GSH-Px（U/L）血清MDA（mmol/L）治疗前85.52±10.5681.84±10.585.28±1.24治疗后99.10±13.2592.48±6.533.23±0.58 t 值7.60378.118814.207 P 值＜0.001＜0.001＜0.001比较组（n=90）治疗前86.48±10.4682.15±10.285.22±1.08治疗后107.38±12.51a102.58±13.42a1.79±0.88a t 值12.15911.465123.357 P 值＜0.001＜0.001＜0.001联合组（n=90）

2.4 用药后两组患者不良反应发生率的比较

用药后，两组患者不良反应的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 用药后两组患者不良反应发生率的比较

3 讨论

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统原发性退行性疾病[3]。老年人是此病的高发群体。此病患者可出现认知功能障碍、日常生活能力下降等表现。目前临床上对阿尔茨海默病患者主要是进行药物治疗，目的其减轻其临床症状、提高其生活质量。多奈哌齐是第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有高选择性，可通过抑制胆碱酯酶改善阿尔茨海默病患者脑区神经的记忆及传导功能。但对于阿尔茨海默病患者出现的精神行为紊乱或异常，需在应用多奈哌齐的同时加用非典型抗精神病药物进行治疗[4]。喹硫平是一种非典型抗精神病药物，具有拮抗多巴胺、5- 羟色胺及胆碱能的作用，其在改善脑形态学方面明显优于其他抗精神病药物[5]。但用多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病在改善患者精神症状及氧化应激状态方面的效果尚存在争议。本研究的结果显示，治疗后联合组患者的BEHAVE-AD 评分、ADASCog 评分和ADL 评分均低于比较组患者。这说明用多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病能显著改善患者的日常生活能力、认知水平及精神症状。这与多奈哌齐与喹硫平可分别通过不同途径治疗阿尔茨海默病，两药互不干扰，可发挥协同增效作用的研究结论相符[6]。研究指出，阿尔茨海默病患者的机体若处于氧化应激状态可加快细胞膜脂质过氧化的速度，使钙离子大量内流，破坏细胞的结构，进而可加重患者的精神障碍，影响其认知功能[7]。MDA、GSH-Px、SOD 均为氧化应激指标，可反映阿尔茨海默病患者机体氧化应激状态的严重程度。本研究的结果显示，治疗后联合组患者血清SOD、GSH-Px、MDA 的水平均优于比较组患者。这说明，用多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病可对MDA 自由基损伤起到抑制作用，对SOD、GSH-Px 等抗脂质过氧化物起到激活作用，进而可减轻患者机体的氧化应激状态。本研究中两组患者用药后不良反应的发生率相近，均出现了椎体外系反应、体重增加、兴奋等不良反应。因此，在治疗期间需严密监测患者发生药物不良反应的情况。

综上所述，用多奈哌齐联合喹硫平治疗阿尔茨海默病的效果显著，能有效减轻患者的精神症状，改善其机体的氧化应激状态，且用药较为安全。