肝硬化患者发生隐匿性肝性脑病的危险因素及预后分析

刘思琴， 王小梅， 李 霞， 梁露文， 王 可， 王 瑞

重庆医科大学附属第二医院 a.肝胆外科， b.消化内科， c.感染病科， 重庆 400010

肝性脑病(HE)是肝硬化患者最常见的并发症和死亡原因之一，目前我国的肝硬化患者已达到慢性肝病患者总数的20%[1]。HE发病率高达30%～45%[2]，1年生存率低于50%, 3年生存率低于25%[3]。近年来国际肝性脑病和氮代谢协会根据SONIC分级标准将HE分为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy, OHE)和隐匿性肝性脑病(covert hepatic encephalopathy，CHE)[4]。CHE是HE的早期阶段，其特征在于此阶段病情隐匿，患者缺乏可识别的神经系统异常症状，不易被医护人员和患者及家属察觉，仅通过神经心理学或神经生理学检查识别[4]。由于CHE患者存在记忆力、注意力和操作能力下降，视觉活动协调性减弱，睡眠障碍、抑郁和焦虑等一系列生活质量下降问题[5-6]，影响患者日常生活能力，增加患者和家属的负面情绪及医护人员的负担[7]，若不及时干预，40%以上的患者1年内会进展成为OHE[8]，病死率由17%上升到64%[9]。因此美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)指南[4]建议对所有肝硬化患者尽早实施CHE筛查，但缺乏筛查时间、昂贵的检查费用及无所需的特殊设备被报告为是阻碍CHE的主要原因[10-11]。因此，本研究旨在通过分析肝硬化患者发生CHE的危险因素, 以实现肝硬化CHE靶向筛查，并同时对患者实施6个月随访，探讨CHE对肝硬化患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用便利抽样法，抽取重庆市某三级甲等医院2019年9月—2020年6月住院接受治疗的肝硬化患者为研究对象。纳入标准:(1)所有肝硬化患者均通过肝活检、临床、生化和影像学资料或既往病案证实, 且诊断符合2019年版《肝硬化诊治指南》[12]标准；(2)年龄18～80岁；(3)具有良好的听、说、理解和沟通能力；(4)自愿参与本研究。排除标准: (1)OHE发作者；(2)近4周内酗酒或服用精神类药物；(3)合并严重的精神疾病；(4)简易精神状态检查表得分≤25分；(5)红绿色盲者；(6)中途失访者。本研究方案已在中国临床试验中心(http://www.chictr.org.cn)注册，注册号为：ChiCTR1900026254。

1.2 研究方法 根据AASLD和EASL指南[4]的建议，使用2种及以上的方法联合诊断CHE，所有对象均接受Stroop测试和肝性脑病神经心理学评分中的NCT-A、NCT-B和DST。CHE的诊断符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[13]诊断标准,并符合West-Haven分级标准的0级和Ⅰ级进行判断。NCT-A和NCT-B诊断标准是按中国的据年龄和受教育程度校正后的规范进行，当得分<-1分时被诊断为CHE[14]；Stroop测试的诊断界值使用在中国的标准(on+off>186.63 s)[15]。所有测试于入院后1周内完成，每项测试均由经严格培训的研究员指导患者在安静环境下独立进行。

1.3 资料收集 研究对象住院期间，采用自行设计的数据调查表,收集患者的一般资料、住院期间的病例资料和实验室检查结果，一般资料:性别、年龄、身高、体质量、文化程度；病例资料:病因、HE病史、慢病史、合并症、腹水和住院天数等；实验室资料：总胆红素、白蛋白、肌酐、血小板、白细胞计数、凝血酶原时间、国际标准化比值等。患者出院后，进行6个月随访，随访期间记录患者的HE、死亡、肝移植和再入院情况。数据由经过培训的2名研究者根据判断标准采用统一的调查表填写。

1.4 判断标准 腹水：腹部彩超显示腹水为无、小、中或大量腹水；低钾血症:血钾<3.5 mmol/L；低钠血症：血钠<130 mmol/L；终末期肝病模型(MELD) 评分的计算公式为MELD=3.8×ln[胆红素 (mg/dL)]+11.2×ln(国际标准化比值)+9.6×ln[肌酐 (mg/dL)]+6.4×(病因:胆汁性或酒精性0, 其他1)；Child-Pugh分级分为3级，5～6分为A级，7～9分为B级，≥10分为C级。

1.5 伦理学审查 本研究经重庆医科大学附属第二医院伦理委员会批准，批号：2019年科伦审第(61)号，所有参与者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 研究对象的基本资料及CHE发生现状 本研究共纳入416例肝硬化患者，其中男性257例(66.1%)，女性141例(33.9%)，年龄22～78岁，平均(53.97±10.75)岁代偿期16例(3.8%)，失代偿期400例(96.2%)。CHE的发生率为51%(212/416)，其发生率随肝功能Child-Pugh分级不同而异，A级、B级、C级发生率分别为40.6%、41.5%、17.9%，在不同病因中发生率最高的为病毒性肝硬化74.5%，其次为酒精性肝硬化13.7%，胆源性肝硬化和自身免疫性肝硬化分别为5.5%和6.3%。

2.2 肝硬化患者发生CHE的单因素分析 根据患者是否发生CHE将患者分为CHE组和非CHE组。年龄、病程、HE病史、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)术后、肝肾综合征、合并感染、肝硬化病因、腹水量、低钠血症、Child-Pugh分级、凝血酶原时间、总胆红素、血清白蛋白、肌酐、血小板、空腹血糖、凝血酶原活动度、国际标准化比值和MELD评分均与CHE发生有关(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝硬化患者发生CHE的单因素分析

2.3 肝硬化患者发生CHE的多因素分析 以患者是否存在CHE为因变量(0=否；1=是)，将单因素分析结果中具有统计学意义的变量进行赋值或直接进行logistic回归分析，变量纳入方程标准为0.05，剔除水准为0.10，logistic回归发现HE病史、TIPS、肝功能分级和MELD评分是CHE的独立影响因子，结果见表2。

表2 肝硬化患者CHE危险因素的logistic回归分析

2.4 CHE对肝硬化患者再入院、HE和死亡的影响 6个月随访期间，失访61例(14.66%)，死亡14例(3.37%)，无人接受肝移植，再入院168例(40.38%)。随访研究发现：CHE组患者的中短期再入院、HE和死亡发生率平均高于非CHE组(P值均<0.05)(表3)。进一步亚组分析结果显示：有HE病史、Child-Pugh B级或C级和MELD评分较高的CHE患者HE风险更大(P值均<0.05)(表4)。

表3 CHE对患者预后情况比较

表4 不同组别CHE患者的预后分析

3 讨论

CHE是肝硬化的常见并发症，本研究发现CHE的发病率为51%，与钱珠萍等[16]报道的一致，这表明在肝硬化患者中CHE很常见，与代偿性肝硬化患者相比，失代偿期肝硬化患者更容易发生CHE(P<0.05)，这与Mina等[17]、Ampuero等[18]研究结果一致。尽管HE的发病机制非常复杂，迄今尚未完全阐明，但目前主要归因于高血氨、炎症反应和其他因素共同作用的结果[19]。CHE是HE的临床前期，单因素分析结果发现：病程、HE病史、肝功能分级、MELD评分、总胆红素、肌酐、腹水是CHE的影响因素(P值均<0.05), 在这些因素相互作用下使血液和大脑中的氨毒性物质浓度增加，使患者发生神经认知功能障碍,这进一步说明CHE的发生是多因素共同作用的结果，提示对CHE的评估应从多因素出发，通过危险因素来识别CHE的高危患者并及早干预，以最大程度识别具有CHE风险的肝硬化患者。同时随访研究发现：与非CHE组相比，CHE患者具有更差的预后，这表明CHE对肝硬化患者的预后有较大影响，应尽早对CHE患者进行干预和治疗，以避免病情进一步进展。据报道[18]CHE患者的临床症状常与睡眠、记忆、注意力等认知领域的功能紊乱有关，已被认为是评价肝硬化疾病快速进展的标志之一，因此，失代偿期肝硬化患者合并这些异常可作为预后分期的依据，因此对CHE的评估应从多维度出发，除关注实验室检查指标外，还应多关注患者神经认知及情绪等方面的变化。

HE在肝硬化相关并发症中死亡率居首位，多数患者常因反复发作HE再次入院[20]，是患者预后不良的重要标志。但由于缺乏可靠的科学数据，目前的EASL/AASLD指南[4]未给出肝硬化患者HE标准的一级预防措施，这给HE的管理带来了挑战，若不及时对其干预和治疗，将给患者和社会带来一系列影响，因此探索降低HE发生的预防措施十分必要。CHE是肝硬化病程向HE发生发展的重要过渡阶段[21]，是患者病情变化的重要指标， Yoshimura等[22]提出HE病史是CHE发生最密切的危险因素，所以在评估肝硬化患者是否有CHE发生风险时，需要详细地向患者或家属了解既往是否有HE发作史。既往多项研究[23-24]证实，CHE是HE的独立预测因子，在多因素分析中，本研究也证实了这一结论(OR=10.848，95%CI：4.971～23.674)。同时在随访研究中发现：有HE病史的CHE患者具有更高进展为HE的风险，这与Riggio等[23]、Labenz等[24]研究结果一致。CHE作为HE的临床前期，其被认为是可逆的，早期发现、早期干预可避免或延缓其向OHE进展，因此在肝硬化患者中尽早识别CHE的高危人群并进行预见性干预是减少OHE发生的第一步，故对既往有HE病史的患者应做好CHE的一级预防，加强健康宣教，尽早识别高危因素，尽早筛查CHE或指导出现症状时及时就医。

Child-Pugh分级和MELD评分都是反映肝损伤程度的两个重要指标。本研究结果发现，在单因素分析中，两组患者肝功能分级、MELD评分、总胆红素水平、凝血酶原时间、凝血酶原活动度、白蛋白差异均有统计学意义(P值均<0.05),与Tapper等[25]的研究结果一致,这表示肝损伤程度与CHE具有较强的相关性，肝功能储备状况是判断CHE发生与否的重要因素。在logistic多元回归分析中，Child-Pugh分级和MELD评分均是CHE的独立影响因子(P值均<0.05)，肝功能C级的患者比肝功能A级者更容易发生CHE(OR=4.968,95%CI：1.299～18.992)，与Bale等[26]的研究结果一致。而MELD评分越高，其发生CHE的风险也越高(OR=1.253，95%CI：1.161～1.352), 以上均提示在临床工作中应重视对肝硬化患者肝功能状况的评估，以及时发现具有CHE风险的患者。随访研究的亚组分析发现随着患者肝功能状态的恶化,CHE患者的HE发生风险也随之增高，所以在临床工作中，医护人员有必要利用MELD评分或Child-Pugh分级系统对CHE进行风险识别和分层管理，尽早识别具有更高风险的HE患者，以改善患者预后。除评估患者肝功能状态外，还需综合评估患者的实验室指标和并发症，如低钠血症、肝肾综合征、感染、腹水等并发症，根据患者肝功能情况和并发症进行风险等级的识别并给予针对性防治措施以降低HE的发生。

综上, CHE发生率较高，且影响患者预后HE病史、TIPS、MELD评分、Child-Pugh C级是CHE发生的独立危险因素, 应及时评估上述高危人群，警惕肝硬化患者发生CHE，早发现、早筛查、早干预，以最大限度改善肝硬化患者预后。但本研究为单中心研究，只进行了6个月的短期随访，尚未探讨CHE对患者远期预后的影响，下一步将开展多中心研究，延长随访时间，并积极探讨CHE的干预措施，为肝硬化CHE患者的治疗和预后判断提供参考资料。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘思琴负责课题设计，资料分析，撰写论文；李霞、梁露文、王可、王瑞参与了项目实施和收集数据，修改论文以及进行统计复核；王小梅负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。所有作者均参与了稿件的讨论、解释、修订和最终批准。