新生儿急性肝衰竭的病因、诊断及治疗

覃小梅， 李双杰

湖南省儿童医院肝病中心， 湖南省儿童肝病临床医学研究中心， 长沙410007

新生儿急性肝衰竭(neonatal acute liver failure, NALF)是发生在新生儿期的肝功能完全或大部分丧失、危及生命的一种少见疾病，主要病因包括妊娠期自身免疫性肝病(gestational alloimmune liver disease, GALD)、病毒感染、血液病、代谢性疾病和缺血性损伤等，但多数病例仍然原因未明[1]。与婴幼儿急性肝衰竭不同，NALF的肝损伤可始于胎儿期，出生后即有肝硬化表现，因此NALF应包括宫内发生的新生儿肝硬化[2]。NALF的临床表现多种多样，包括拒食、生长停滞、低血糖、对维生素K无反应的凝血功能障碍和淤胆性黄疸，实验室评估可以提示诊断[3]。已知的病因大多有针对特定疾病的治疗方法来改善预后，但NALF的总病死率高达70%。对于NALF病因不明的新生儿和对既定治疗无反应的新生儿而言，肝移植仍是一个重要的选择[4]。

1 病因

NALF最常见的病因为GALD，其次是病毒感染、代谢性疾病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)等罕见原因[2,4]。

1.1 妊娠期自身免疫性肝病(GALD) GALD为NALF最常见的病因，在已知病因中占60%～90%。母亲传给胎儿的免疫球蛋白GS激活了胎儿补体系统，导致胎儿肝损伤。胎儿肝损伤开始于妊娠中期。对发育中的肝细胞的持续损伤导致不能形成正常的肝实质，导致胆小管的增殖和广泛的肝实质纤维化。GALD与围产期感染的不同之处在于没有肝坏死。因为患者有静脉导管未闭，脾肿大通常不能被发现。产前可发现门静脉高压症，如肝硬化、腹水、宫内生长受限、羊水过少以及流产或死产史等，且常为早产[3,5]。部分病例出现新生儿血色素沉积症。在新生儿早期患者出现严重的肝实质坏死性炎症活动并伴有肝衰竭。表现为明显的胆汁淤积性黄疸，但转氨酶水平稍升高(通常为100 U/L)，明显的凝血功能障碍，国际标准化比值(INR)通常>4，低白蛋白血症(白蛋白水平<2 g/dL)。同时伴有高血铁蛋白水平(95%的患者铁蛋白水平约为800 ng/mL)和高铁饱和度。通过磁共振成像和/或口腔唾液腺活检可观察到肝外铁沉积[6]。

1.2 病毒感染

病毒感染占NALF已知病因的20%～30%。引起NALF的常见病毒包括单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、肠道病毒、腺病毒以及细小病毒等。在出生时或出生后病毒多由母亲传染给新生儿。因此，患者通常在产前期间正常，常在新生儿期的第1～2周出现症状。由于来自母亲的抗体水平较低，早产儿比足月儿更容易感染，且其免疫系统尚未发展[4,7]。

1.2.1 单纯疱疹病毒(HSV) HSV是NALF最常见的病毒，当母亲中存在已知的活动性原发感染时，传染给新生儿的风险增加。HSV可引起新生儿黏膜皮肤水泡性病变、神经症状和广泛的疾病。

1.2.2 巨细胞病毒(CMV) CMV是导致先天性病毒感染的最常见原因，占全世界新生儿总数的0.2%～2%。新生儿可在围产期通过宫颈黏液和母乳传播。孕妇抗CMV抗体可保护足月儿免受CMV感染，而孕妇抗体水平较低的早产儿则可能出现CMV感染并伴有产前或围产期传播。新生儿CMV感染很少引起ALF，常引起慢性肝炎和胆汁淤积。

1.2.3 肠道病毒感染 在NALF时，若母亲有腹泻或呼吸道感染的迹象，应将肠道病毒作为一个因素。NALF患者因肠道病毒感染可发生坏死性小肠结肠炎。建议大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗肠道病毒引起的NALF。

1.3 代谢性疾病

代谢性疾病是由底物代谢所必需的一种或多种酶的缺陷或缺乏引起的一组遗传病，它在肝细胞内引发有毒中间体或缺乏对其功能至关重要的代谢物。半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型和遗传性果糖不耐受是常染色体隐性遗传的主要遗传性代谢疾病，是引起NALF较常见的原因。

1.3.1 半乳糖血症 半乳糖血症是一种碳水化合物代谢紊乱，其在世界范围内的患病率为1/4万～1/6万，我国的患病率为1/23 775。新生儿期母乳或含乳糖的配方奶粉喂养，因半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)的缺乏导致典型的半乳糖血症，以半乳糖-1-磷酸的形式在各个器官中累积，造成损害，特别是在肝、肾和眼睛中。在出生第1周的后半周患儿可能出现黄疸、呕吐、体质量减轻、喂养困难、嗜睡、腹泻、败血症、白内障、肝肿大、肝衰竭和肾小管功能障碍。检测红细胞GALT活性降低和半乳糖-1-磷酸盐水平增加可诊断该病[8]。

1.3.2 遗传性果糖不耐受 遗传性果糖不耐受是一种重要的果糖代谢紊乱，因肝脏、小肠和肾脏中缺乏果糖-1-磷酸醛缩酶所导致。喂养含果糖配方食物时出现相应的症状，严重者发生NALF[9]。因此，获取诊断为ALF新生儿的详细营养史非常重要。该酶在白细胞和红细胞中缺失，故通过研究肝脏和小肠活检标本中的酶，或者通过遗传学研究，即可以作出明确诊断。

1.3.3 酪氨酸血症Ⅰ型 酪氨酸血症是一种由酪氨酸氨基酸代谢酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病。酪氨酸血症Ⅰ型(肝肾型)是因缺乏富马酰乙酰乙酸羟化酶，导致肝脏、肾脏和神经系统受到影响。患儿常表现为躁动、恶心、呕吐、黄疸、生长受限、肝肿大、电解质失衡、代谢性酸中毒、肾小管功能不全、低血糖、出血及NALF[10]。疑似酪氨酸血症Ⅰ型的新生儿尿液中琥珀酰丙酮升高；通过检测淋巴细胞、红细胞或肝组织中富马酰乙酰乙酸羟化酶活性或遗传学诊断。

1.3.4 呼吸链缺陷 呼吸链缺陷是引起NALF的另一组疾病。线粒体DNA损伤，通过影响心脏、肌肉骨骼系统、胃肠道系统、神经系统、眼睛和耳朵表现出其所涉及脏器的临床症状[11]。由于大脑、肌肉和肝脏的能量需求高于其他组织和器官，线粒体疾病最常见的是神经学表现、横纹肌溶解以及ALF。胆汁淤积和肝硬化可能发生在出生后或出生后的第1周[12]。当观察动脉血液时，乳酸水平、乳酸/丙酮酸比值(>20)和羟基丁酸/乙酸水平增加。呼吸链复合物活性降低可通过肌肉或肝活检证实。

1.4 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH) HLH是一种罕见的NALF病因。它可能主要是家族性的，也可能继发系统性感染、恶性肿瘤、代谢紊乱和免疫缺陷。在临床上尽管可以使用抗生素和适当的支持治疗，但临床和实验室检查结果仍未改善，诊断时应考虑HLH[13]。

1.5 其他 引起围产期窒息、缺氧、败血症、对肝脏有毒的药物、产妇过量服用扑热息痛、低皮质醇(垂体功能不全、肾上腺功能不全)和遗传性胆汁淤积症也是已知的引起NALF的罕见原因[1-2]。

2 诊断

2.1 诊断标准 目关尚无统一的NALF诊断标准，但具备以下条件者，可诊断为NALF：(1)明显的胆汁淤积性黄疸，转氨酶水平升高，低血糖；(2)维生素K不能纠正的凝血功能障碍(PT>20 s，INR>3.0)[2-3]。

2.2 病因学鉴别

2.2.1 病史 应对父母近亲婚配、死产、家族类似病史、母亲使用的药物以及母亲的疾病等问题进行详细的询问。进行详细的产前、出生和产后检查，对诊断具有重要意义。如宫内期出现肝衰竭，产前发现有肝硬化、腹水和宫内生长迟缓[2,5,13]等，多考虑细小病毒B19、胆汁酸合成紊乱和HLH，尤其是GALD。如果ALF发生在足月出生、出生时看起来健康的新生儿，则主要是病毒感染(如HSV、水痘带状疱疹病毒、肠道病毒、腺病毒等)、静脉血栓等血管疾病和神经母细胞瘤等肿瘤[4,7]。NALF继发于代谢性疾病的结果可在产前和产后出现[7,12]。

2.2.2 辅助检查 (1)血生化检查：肝肾功能、血糖、电解质、钙、磷、镁、铁蛋白、淀粉酶、胆固醇、甘油三酯、血气、乳酸、丙酮酸氨、血浆氨基酸、α1抗胰蛋白酶、血浆酰基肉碱、AFP[1-4]。(2)血液检查：全血细胞计数、网织红细胞、PT、INR、纤维蛋白原、血型、直接Coombs试验。(3)病原学检查：微生物培养(血、尿、便、咽拭子、皮损分泌物培养、酸性液体培养)，血清学检查(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV、HIV)，其他病原学检查(HSV、腺病毒、肠道病毒、麻疹、弓形虫、李斯特菌)。(4)尿液检查：除尿常规外，毒理学、渗透压、电解质、氨基酸、有机酸、琥珀酰丙酮等检查。(5)B超检查：肝、门静脉、肝静脉、下腔静脉、胆道系统、脾等影像学检查。(6)特殊检查：怀疑HLH时，进行可溶性IL-2Rα水平、自然杀伤细胞活性、骨髓检查等；怀疑遗传代谢性疾病时，进行颊黏膜活检、肌肉活检、皮肤成纤维细胞培养。必要时进行遗传学检查[2，4]。

3 治疗

3.1 一般治疗

3.1.1 监测 对发生脑病、多器官功能障碍或INR>4的患儿应在新生儿重症监护病房进行监测。定期监测生命体征、血气、电解质、酸碱平衡、血糖、血乳酸等内环境指标。

3.1.2 支持治疗 在排除GALT酶缺陷前，应使用无乳糖配方。液体治疗应占维持液的90%～95%，血糖应保持在90～110 mg/dL范围内。蛋白质摄入量应限制在0.5～1 g·kg-1·d-1，并应提供必要的热量支持。白蛋白<2.5 g/dL或白蛋白水平低于25%的患者应行白蛋白输注。

3.2 病因治疗 (1)抗病毒治疗：在排除HSV感染之前，应给予大剂量阿昔洛韦治疗[2,4]。阿昔洛韦或更昔洛韦还可应用于已经确诊的疱疹病毒感染(如CMV、水痘-带状疱疹病毒等)。(2)抗生素应用：由于ALF在新生儿期的首次临床表现可能与脓毒症相混淆，并且感染常伴随代谢疾病发展为NALF，因此在排除脓毒症之前，最好添加抗生素，尤其是革兰阴性菌[4]。真菌感染应在发烧、白细胞增多和对抗生素治疗无反应的临床情况恶化时加以注意。念珠菌属是ALF最常见的败血症病原体，很难培养，因此在临床怀疑时应开始抗真菌治疗。(3)如果怀疑NALF，应立即实施治疗。治疗措施包括双容量换血疗法和大剂量静脉注射免疫球蛋白，以清除胎传抗体并阻断其作用[14]。(4)针对代谢性疾病的特殊治疗：半乳糖血症，应考虑无乳糖饮食；遗传性果糖不耐受，给予无果糖食物；酪氨酸血症，使用尼替西农(羟苯丙酮酸二氧酶的竞争性抑制剂)治疗；呼吸链缺陷病，给予抗氧化剂(如辅酶Q10)与维生素治疗。(5)HLH：按标准的化疗方案治疗。

3.3 对症处理 (1)纠正凝血障碍：给予维生素K治疗，但建议不纠正无出血患者的凝血障碍。在出血或准备介入治疗的情况下，给予新鲜冷冻血浆(10 mL/kg，30 min内)、冷沉淀(5～10 mL/kg，如果纤维蛋白原<1 g/L，在30 min内)、血小板悬液(保持血小板>75×109/L)或因子Ⅶ(若INR使用新鲜冷冻血浆后无改善)。如果血制品会提供给患者，则在给予血制品前，应预留所需样本作诊断测试。(2)急性肝性脑病的治疗：当认为患者有肝性脑病时，可考虑插管监测，但应避免不必要的镇静。如果癫痫发作，就应该治疗。抗惊厥药物如苯妥英、咪达唑仑、苯巴比妥、左乙拉西坦、托吡酯可用于癫痫发作治疗[2]。在治疗脑水肿引起的颅内压升高时，应调整液体治疗，将血清钠水平保持在145～150 mmol/L范围内。采用正性肌力药物调节脑灌注压是严重病例的另一治疗选择。当进行性肝性脑病伴高氨血症时，应开始降氨治疗[4]。(3)预防应激性消化性溃疡：给予雷尼替丁作为一种防御措施。(4)止痉治疗：应使用苯妥英、咪唑安定、苯巴比妥、左乙拉西坦和托吡酯等抗惊厥药物制止惊厥发作。(5)纠正血流动力学异常：密切监测血流动力学异常状态。如有必要，应给予正性肌力支持和适当的液体支持，以使血压维持在正常范围内。去甲肾上腺素是ALF的首选药物。(6)机械通气：若出现呼吸衰竭，应及时使用机械通气，使患者PaCO2水平保持在4.5 kPa，pH值为7.35～7.45。(7)肝肾综合征：需要血液透析滤过或透析[15]。

3.4 肝移植 肝移植是NALF治疗无效时的另一种治疗选择。新生儿期肝移植的主要指征是代谢性疾病[2,16]。肝移植术后的前3个月存活率与年龄较大的儿童受者相同；然而，由于出血、伤口并发症、败血症和胆道并发症，需要再次手术的风险更高，需要重症监护和住院时间更长[17]。因此，在病因明确之前，不应考虑肝移植[4,17]。肝移植前增加病死率的因素包括<1岁、晚期肝性脑病、INR>4、需要透析。当血氨浓度为200 μmol/L时，死亡风险增加5倍。Zozaya Nieto等[5]发现缺血是出生后2个月内ALF最常见的原因，结果表明，缺血引起的ALF患儿预后优于其他原因(新生儿血色素沉积症、病毒感染、代谢性疾病等)，但较高的INR和ALT水平与死亡及移植需求增加相关。

综上，NALF是一种罕见的疾病，病死率很高。应密切监测患儿的生命体征，并及时进行疾病的病因鉴别，同时根据情况进行有效的治疗。如应用阿昔洛韦治疗，直到HSV感染被排除，摄入无乳糖营养配方直到半乳糖血症被排除，以上被推荐作为拯救生命的治疗措施。由于文献中关于NALF的研究数量有限，因此有必要进行前瞻性研究，特别是治疗和预后的影响因素研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：覃小梅负责课题设计、资料分析、撰写论文、修改论文；李双杰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。