利奈唑胺用药方案对耐药结核患者的疗效及不良反应分析

牟厚玲

利奈唑胺是目前结核病治疗的常用药物，临床研究证实该药具有高效的抑制结核分枝杆菌作用。耐药结核是结核病患者感染的结核分枝杆菌对1种或多种抗结核药物，比如异烟肼、利福平、乙胺丁醇等产生耐药，临床调查显示，非耐药结核病患者的临床治愈率可达90%以上，而耐药结核病的治愈率却仅为50%[1,2]。2016年世界卫生组织将利奈唑胺作为耐药结核的核心治疗药物[6]，但国内外临床对于该药的应用剂量和安全性尚缺乏统一标准。鉴于此，本研究对我院收治的耐药结核患者的降阶梯疗法和中低剂量疗法两种用药方案的临床应用效果进行观察，旨在为优化治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以耐药结核和利奈唑胺为关键词在我院病历库中搜索患者病历，2016年10月至2019年7月经我院治疗的耐药结核患者共331例，根据纳入和排除标准最终纳入研究患者245例，其中采用降阶梯疗法患者124例，采用中低剂量疗法组患者121例。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄18～65岁；②符合耐药结核的诊断标准[4]：痰培养结核杆菌涂片、培养阳性；分子生物学检测阳性；经一线、二线抗结核药物治疗效果不佳或无效者；影像学检查存在肺结核病灶；③完成相关药物治疗，随访时间≥24个月。

1.2.2 排除标准：①合并有肝肾功能不全患者者；②伴有免疫系统障碍、心脑血管疾病、恶性肿瘤等其他严重内科疾病患者者；③对药物不耐受者；④中断治疗或随访者。

1.3 治疗方法 2组患者均根据世界卫生组织给予抗结核治疗方案，具体为6 Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z，(Cm：卷曲霉素；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸；Cs：环丝氨酸；Cfz：氯法齐明；Z：吡嗪酰胺)。在此基础上中低剂量疗法组患者加用利奈唑胺(浙江医药股份有限公司新昌制药厂)600 mg/次，1次/d，持续治疗24个月以上。降阶梯疗法组患者加用利奈唑胺600 mg/次，每12小时1次，持续4周，第5周开始减至1次/d，600 mg/次。2组患者治疗过程中若出现不良反应则均减至300 mg/次。治疗期间定期接受痰培养结核杆菌检查，1次/月，转阴后改为每2个月1次。

1.4 观察指标 (1)收集2组患者人口学信息(性别、年龄)、基线临床资料(合并症、耐药类型、放射线检查结果)；(2)患者治疗期间痰培养结核杆菌阴转时间，计算阴转率；(3)核查治疗期间患者不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 2组患者在性别比、年龄、合并症、结核分枝杆菌培养情况、药物耐药类型及放射检查情况方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组患者痰培养阴转率比较 按意向性分析和按研究方案分析，降阶梯疗法组患者24个月内的痰培养阴转率均明显高于中低剂量疗法组(χ2=5.168、5.763，P=0.023、0.016)。见图1、2，表2。

图1 患者按意向性分析24个月内痰培养阴转率情况

图2 患者按研究方案分析24个内痰培养阴转率情况

表2 痰培养阴转情况比较 例

2.3 2组患者治疗后不良反应情况比较 治疗期间，降阶梯疗法组和中低剂量疗法组患者不良事件≥1次的发生率分别为56.20%(68/121)、62.10%(77/124)，不良事件≥3级的发生率分别为6.61%(8/121)、5.65%(7/124)，治疗后2组在不良事件发生情况以及周围神经病变、视神经病变及骨髓抑制各不良事件发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗后不良反应比较 例

3 讨论

利奈唑胺作为目前治疗耐药结核的首选药物，临床研究证实其在提高痰培养结核杆菌阴转率、结核灶及吸收率以及改善临床症状方面相比单纯应用抗结核治疗方案更加具有优势[5,7]。同时，研究发现耐药结核患者利奈唑胺的治疗周期较长，期间容易产生不良反应，因此不得不调整利奈唑胺的药物剂量[8-10]。国内外耐药结核相关临床指南虽然将利奈唑胺最为推荐药物，但对于其使用剂量并无一致的意见，临床以患者对药物耐受程度和是否发生不良反应为参考，利奈唑胺剂量300～1 200 mg[11]。根据初始剂量的不同，临床将利奈唑胺方案分为1 200 mg初始剂量的降阶梯疗法和600 mg初始剂量的中低剂量疗法，对于两种治疗方案临床研究普遍认为均可有效治疗耐药结核[12]，但对于两种方案是否存在疗效和不良反应发生率的差异笔者所见少有研究。本研究显示，降阶梯疗法患者痰培养结核杆菌阴转率相比中低剂量疗法增高。为提高研究结果的准确性，笔者分别采用意向性分析和按研究方案分析2种方法分别进行计算和比较，其中意向性分析基于分组后所有患者接受治疗后的结果，而按研究方案分析则需要剔除随访≥24个月，但随访检查依从性不佳的患者。两种分析法一致的结果则一定程度上更加准确的反映出真实的治疗结果[13]。刑贞建等[14]研究也证实这一结果，研究表示既往对于利奈唑胺的剂量调整是在保留利奈唑胺的同时平衡患者对药物的耐受水平，因此患者成为药物剂量应用的主要因素，而忽略了利奈唑胺对细菌的影响。该研究发现300 mg/d、600 mg/d和1 200 mg/d达标率达100%的最低抑菌浓度水平分别为0.25 mg/L、0.5 mg/L和1.0 mg/L，因此对于临床最低抑菌浓度在0.25 mg/L以内的耐药结核患者应用300 mg/d也能具有一定的临床疗效。但对于最低抑菌浓度较高的患者，如>1.0 mg/L患者即使是给予1 200 mg/d其达标率也<50%[14]。目前临床对于耐药结核患者的药敏中大多针对耐药反应较常见的药物，如乙胺丁醇、异烟肼、利福平等，因此对于无利奈唑胺药敏结果的患者采用高剂量的初始治疗有助于提高患者一定时期内的痰培养结核杆菌阴转率，这也可能是本研究所示降阶梯疗法具有转阴优势的重要原因。不良反应方面，两种治疗方案下患者并未表现出显著的差异，提示降阶梯疗法下高剂量初始治疗可能并不会增加患者的不良反应。

综上所述，高剂量初始治疗下的利奈唑胺降阶梯疗法在治疗耐药结核方面相比中低剂量疗法临床效果更佳，为进一步前瞻性研究奠定了理论基础。