白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物对比吉西他滨联合铂类药物一线治疗中晚期肺鳞癌的临床疗效观察

汤娟娟， 韩正祥， 刘文楼， 王红梅， 赵阳， 葛艳， 秦晓冰

肺癌是我国及全世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤[1-2]，提高肺癌患者的生存率并改善其预后一直是临床关注的问题。在肺癌患者中，非小细胞肺癌约占80%，其中鳞癌是除腺癌外常见的临床病理类型，约占肺癌患者总数的23.2%[3]。多数患者初诊即为晚期，失去了手术治疗的机会。目前，晚期肺鳞癌的治疗方案包括免疫治疗、化疗、靶向治疗等综合治疗，指南推荐一线方案为抗PD-1的免疫治疗联合化疗，但由于免疫治疗的费用高昂，很多患者无法承受，因此化疗仍是肺鳞癌治疗的基石。肺鳞癌化疗方案主要包括含铂的两药方案，即紫杉醇类或吉西他滨联合铂类药物。早期紫杉醇类药物为紫杉醇及紫杉醇脂质体，副作用较大，近几年随着白蛋白结合型紫杉醇的上市，紫杉醇类药物的临床疗效及安全性显著提高。本研究回顾分析徐州医科大学附属医院收治的采用白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合铂类药物一线治疗的肺鳞癌患者的临床资料，观察其疗效和安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2016年6月至2021年3月我院收治的使用白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合铂类药物一线治疗的肺鳞癌患者的临床资料。纳入标准：①组织病理学证实为肺鳞癌，临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期，多学科会诊无法手术，且未进行放疗；②至少有1个最大径≥10 mm的可测量病灶，用于实体瘤疗效评价；③ECOG评分为0～2分, 估计生存期至少3个月以上。排除标准：①骨髓、心、肝、肾等脏器功能明显异常者；②合并严重感染者；③患精神疾病者；④对方案涉及药物及任何成分过敏者。

根据接受化疗方案的不同，将68例患者分为两组：白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物治疗组(NAB-P组)，吉西他滨联合铂类药物治疗组(GEM组)。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

NAB-P组36例，GEM组32例。两组患者的性别、年龄、ECOG评分、分化程度、临床分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 NAB-P组和GEM组患者临床资料比较

1.2 化疗方案 NAB-P组：第1天予白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2静脉滴注，第2天予顺铂75 mg/m2或卡铂血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)为5静脉滴注。GEM组：分别于第1天、第8天给予吉西他滨 1 000 mg/m2静脉滴注，第2天予顺铂75 mg/m2或卡铂AUC= 5静脉滴注，同时给予水化、利尿及止吐等治疗。21 d为一个周期，至少完成2个周期治疗。观察终点为出现包括疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡、患者主动选择放弃或治疗达6个周期。每2个周期进行一次疗效评估。

1.3 评价标准 ①临床疗效判定标准：参照RECIST实体瘤的疗效评定标准，分为完全缓解(CR)：所有可见的病灶均完全消失，且至少维持4周；部分缓解(PR)：指肿瘤病灶的最长径之和缩小30%以上，且至少维持4周；疾病稳定(SD)：肿瘤病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD，介于两者之间；疾病进展(PD)：肿瘤病灶的最长径之和增加超过20%，或出现新的病灶。客观缓解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。②无进展生存期(progression-free survival,PFS)：指从化疗开始至疾病进展或者死亡的时间。③不良反应：参照NCI-CTCAE 5.0版关于药物不良反应的分级标准，分为0～Ⅳ级。

1.4 随访 通过门诊、住院及电话对所有患者进行随访，随访截至2021年8月30日或患者死亡。随访内容包括治疗效果、不良反应及生存情况的信息。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件包进行数据处理，计数资料以例(%)表示。两组临床资料及临床疗效的比较采用χ2检验，不良反应的发生率采用秩和检验；患者的生存情况采用Kaplan-Meier法计算及cox回归分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效 所有患者均完成了2周期以上的治疗，68例患者共完成238个周期的化疗，平均化疗3.50个周期，所有患者均可参与疗效评价。NAB-P组、GEM组近期疗效比较，ORR差异无统计学意义(P>0.05)，NAB-P组的DCR较GEM组升高，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组近期临床疗效比较[例数(%)]

2.2 不良反应 所有患者均完成既定化疗计划，无化疗中断和死亡。两组不良反应比较，GEM组的周围神经毒性、脱发、黏膜炎的发生率低于NAB-P组，差异有统计学意义(P<0.05)；NAB-P组血小板降低的发生率低于GEM组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 [n(%)]

2.3 生存情况 68例患者均获得随访，NAB-P组的中位PFS为7.5个月(95%CI：0.898～2．719个月)，而GEM组中位PFS为4.8个月(95%CI：0.367～1.114个月)，NAB-P组中位PFS较GEM组长，两组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1；1年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

图1 两组患者无进展生存曲线

图2 两组患者生存曲线

3 讨论

肺鳞癌具有发病年龄晚、多为中央型、诊断时分期较晚和并发症较多等特点。此外，缺乏驱动基因使得这类患者很少受益于靶向治疗，因此在临床中也被作为一种独立的类型加以研究和探讨[4-5]。免疫治疗已证实可提高肺鳞癌患者的PFS和OS[6]，近年来在临床上也有推广使用，但由于经济原因，含铂类的联合化疗仍然是众多肺鳞癌患者治疗的方案[7-8]。

吉西他滨是嘧啶类抗代谢物，它在细胞内被核苷激酶代谢呈活性二磷酸和三磷酸核苷，进一步抑制DNA合成[9]。通过与铂类药物联合，能够延缓细胞由G1期向S期发展，有效阻止肿瘤细胞的增殖和扩散[10-11]。吉西他滨联合铂类方案是肺鳞癌患者常用的治疗方案，但多项研究结果显示，经治的肺鳞癌患者的总生存期为8～10个月，1年生存率不超过40%[12-13]。

白蛋白结合型紫杉醇近年来在临床上广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗[14-17]。它与传统紫杉醇不同，它不需要蓖麻油为助溶剂，以内源性白蛋白为载体，并通过内源性白蛋白途径使更多的紫杉醇药物进入肿瘤组织。因此，具有在肿瘤组织中药物浓度更高、靶向性更强和临床疗效更高、使用更方便、过敏反应少等优点[15]。Jotte等[14]的研究也显示其在非小细胞肺癌中具有良好的疗效。不良反应方面，白蛋白结合型紫杉醇主要及常见的不良反应也较传统紫杉醇不良反应轻微[15]。

我们在临床中发现，晚期肺鳞癌患者对吉西他滨联合铂类方案不仅疗效一般，而且许多患者出现了严重且持久的骨髓抑制，本研究中部分患者也出现了Ⅲ～Ⅳ级的白细胞及血小板的降低，影响后续治疗的如期执行，降低疗效，影响患者的预后。另外，由于化疗时间长，时间跨度大，患者依从性差，心理负担加重。而白蛋白结合型紫杉醇不良反应轻微，用药时间短，患者依从性更高。周师师等[18]通过回顾性分析白蛋白紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂方案一线治疗老年晚期肺鳞癌患者的疗效及安全性，发现在老年晚期肺鳞癌患者的一线化疗中，白蛋白紫杉醇联合卡铂方案疗效优于吉西他滨联合卡铂方案疗效，但差异无统计学意义。不良反应方面，吉西他滨联合卡铂组血小板下降和皮疹的发生率较高，两组比较白蛋白紫杉醇联合卡铂方案在老年肺鳞癌患者中耐受性和安全性更好。为了进一步比较此两种药物联合铂类药物在晚期肺鳞癌中的使用价值，我们开展了本研究，我们的研究结果显示，NAB-P组的DCR为86.11%，GEM组的DCR为65.63%，NAB-P组的DCR优于GEM组，两组ORR差异无统计学意义。白蛋白结合型紫杉醇用于肺鳞癌的近期疗效优于吉西他滨。在生存方面，NAB-P组的PFS优于GEM组，虽未转化为生存获益，但能让患者在更长的时间内保持病情稳定。在不良反应方面，两组的白细胞降低、消化道反应、肝功能损害等的发生情况相似，NAB-P组的Ⅲ～Ⅳ级血小板降低的发生率低于GEM组，虽然NAB-P组的周围神经毒性、脱发、黏膜炎的发生率高于GEM组，但多数为Ⅰ～Ⅱ级，且患者治疗时间短，住院时间短，依从性高。

综上所述，白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物一线治疗中晚期肺鳞癌，是一种安全有效的治疗方案，值得进一步深入研究及临床推广。