甲氨蝶呤联合米非司酮保守治疗异位妊娠后死亡的医疗损害鉴定一例

虢洪松 李长征 韩笑 韦红红

一、简要案情

王某，女性，33岁，生前因异位妊娠于某区第XXX人民医院住院治疗，得院方给予甲氨蝶呤和米非司酮杀胚治疗，治疗期间出现高热、呕吐及口腔溃疡等临床表现，后因病情恶化医治无效死亡。患方认为医方在诊疗过程中存在过错致患者死亡，要求行医疗损害司法鉴定。

（一）病史摘要

某区第XXX人民医院病历记载：2018年08月14日，患者因“停经54天，阴道不规则流血10余天，增多3天”入院。彩超示右附件右侧卵巢前方探及范围约18.8×12.6mm混合性回声区，边界尚清晰，内回声不均质，内可探及大小约6.8×6.4mm囊样回声，囊内未见明显胎芽及胎心搏动。化验报告显示血中人绒毛膜促性腺激素：1164.9mIU/ml，该值正常范围＜25 mIU/ml，白细胞、红细胞、肝功及肾功检查未见明显异常。诊疗经过：入院后分别于15日、23日及30日给予肌肉注射甲氨喋呤0.1g和口服米非司酮片。第三次肌注甲氨喋呤后病程记录记载其出现高热、腹胀、恶心呕吐等临床表现；复查血生化示中性粒细胞、C反应蛋白、肌酐、尿素氮等指标均显示异常。考虑肾功能不全，建议转上级医院治疗。出院诊断：异位妊娠，肾衰竭？

山东XX医院住院病历记载：2018年9月18日，患者因“发热、发现三系减少半月余”入院。查血常规见:白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞绝对值、肌酐、尿酸、C反应蛋白等指标明显异常，甲氨喋呤血药浓度0.01μmol/L，β-hCG1.21mIU/mL。骨髓常规检查符合增生减低骨髓象，组织细胞占3%，偶见嗜血现象。患者仍有反复高热，后病情持续恶化，于22日清晨宣布临床死亡。死亡诊断:全血细胞减少、感染性发热（细菌+真菌）、肾功能不全、口腔黏膜炎、异位妊娠治疗后、电解质紊乱。

（二）法医检验

法医尸体检验：颈部、前胸、上肢外侧及背部见散在红色皮疹，口唇黏膜皮革样化，颊黏膜苍白；右侧输卵管见一圆形肿物，呈暗红色，大小为3.0cm×2.5cm×2.0cm，余子宫及双附件未见异常。镜检：肺泡腔内见大量淡红色水肿液，部分肺泡腔内见大量炎细胞浸润及霉菌感染病灶，病灶中心呈坏死性改变；双肺部分肺间质小血管及毛细血管内可见均质红染的透明血栓形成。右侧输卵管处被膜完整，被膜下见大量自溶的红细胞及残存的胎盘绒毛。病理诊断：弥漫性血管内凝血，小叶性肺炎伴真菌感染，肾小球纤维化玻璃样变，输卵管异位妊娠伴灶内出血、坏死。死亡原因：考虑患者符合异位妊娠后，经甲氨蝶呤及米非司酮治疗出现髓系血象三系显著减少、肾功能损害，继发肺部感染、弥漫性血管内凝血，致多器官功能障碍而死亡。

鉴定意见：某区第二人民医院在王某的诊疗过程中存在过错，与其死亡后果之间存在直接因果关系（系主要原因）。

二、讨论

关于对某区第XXX人民医院的诊疗行为评价。患者王某异位妊娠诊断明确，医方给予甲氨蝶呤联合米非司酮治疗符合诊疗常规。但审查医院病史材料发现，医方在治疗过程中存在过错：其一，医方未尽到充分的告知义务。患者入院后医方未向患者说明除药物保守治疗外是否有其他治疗方案的选择（如手术治疗）以及采取其他治疗方案的优缺点。其二，医方未尽到风险回避义务。甲氨蝶呤在临床应用时会引发诸如口腔溃疡、骨髓抑制、胃肠道反应以及肝肾功能损害等毒副作用。[1]本例患者服药出现恶心呕吐、口腔溃疡、高热等表现时，未能引起医方高度谨慎的注意义务及采取相应的预防治疗措施，对药物毒副反应的危险性及个体反应差异性认识不足。其三，血β-hCG（人绒毛膜促性腺激素）是评价药物治疗异位妊娠疗效的关键指标[2]，临床上常依据血清β-hCG值的动态变化来指导甲氨蝶呤用药方案的选择。[3]对比分析患者王某于所查的四次血β-hCG（8月14日、20日、22日及28日）发现，在应用甲氨蝶呤及米非司酮后，血β-hCG下降幅度远大于15%，但仍未降低到非妊娠范围内，此时应停药进入观察期，仔细评估该药物治疗方案的效果，需考虑重新制定治疗方案（如手术治疗），但医方仍选择继续该药物保守治疗，因此第三次（08月30日）继续选择肌注甲氨喋呤的适应症不明确，故此次治疗方案及在时机选择上明显不当。

三、鉴定体会

（一）药源性医疗损害的形成原因

“药源性医疗损害”是指由药物引起的医疗损害，又称为“药物不良反应损害”，其成因主要包括不合理用药和药物不良反应等情形。

（二）药源性医疗损害鉴定步骤

1.判定是否存在医疗损害后果。

司法实践中，损害后果的发生是患者提起诉讼的始动因素。医疗损害后果是与医疗行为有关的，包括本不期望发生的患者死亡、残疾、组织器官损伤致功能障碍、病情加重或者病程延长等人身损害以及其他相关损害的情形。“应当”是指已经发生的，可以检查、检测得到的客观存在；尚未发生、将要发生或者只有主观感觉没有客观体征和检查结果的不能作为损害后果。[4]医疗损害后果主要包括死亡、残疾、病程延长、错误受孕、错误生产、错误生命、丧失生存机会、丧失康复机会、病情加重或者其他损害等；其中，死亡是最严重的损害后果。对于患者死亡的分析与判断主要包括死亡原因、死亡机制和死亡方式等三个方面。

2.判定药物与医疗损害后果之间的因果关系。

鉴定实践中，应该首先明确药物与损害后果之间是否存在因果关系。可依据推断药物不良反应或不良事件因果关系的四条原则来认定是否存在因果关系：时间性，即该药物与该不良后果之间存在合理的时效关系，必须符合药物作用的潜伏期、药物动力学参数；一致性，即指不良后果与该药物已有的临床药理学评价信息一致；特异性，即指该不良后果只是由该药物引起；发生关系强度与再现性，即指通过去激发试验，观察停药后该后果是否继续存在、减轻或者消失。[5]在药品不良反应鉴定时，需要参考原国家卫生部和国家药品不良反应监测中心制定的因果关系判断准则，主要依据不良反应或不良事件的时间性、一致性、特异性、发生强度、再现性这五项内容制定的评分表。其中前三项是因果关系判定的必要条件：即不良反应或不良事件的时间性，出现的不良反应，是否符合用药后的合理时间先后顺序；一致性，不良反应类型是否符合已知的类型；特异性，除药物因素外其他原因能否解释此不良反应。[6]

3.判定医方是否存在医疗过错行为。

“医疗过错”是指医疗机构及其从业人员在对患者的诊疗过程中，存在违反法律、法规、规章、制度以及诊疗规范或诊疗常规的行为与事实。主要包括：违反具体规定的过错，违反注意义务的过错及违反告知义务的过错等情形。依据《民法典》第一千二百一十八条规定：患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构或者其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任。因此为了确定用药行为是否有过错，鉴定时应对医方在使用药物过程的每个环节进行审查与评价，重点关注以下几方面问题：一是患者所患疾病是否符合应用药物治疗的适应症；二是医师在开具药物处方时是否遵循了“安全、有效、经济”原则，有无注意到可能的不良反应并采取必要的告知和预防措施以及是否告知有在安全性和有效性相当但更为经济药物的存在；三是用药种类、剂量、给药方式是否合理；四是选择多种药物联合使用的，是否有必要联合用药，是否违反配伍禁忌，是否考虑药物的协同作用；五是患者所出现的副反应或者后果是药物伴有的毒副反应所致，还是疾病病程的应有表现。如确系药物应用所致，则该反应或后果是否可能被充分预见并避免。[7]

4.判定医疗过错行为与损害后果之间的因果关系。

这里的“因果关系”是指医疗过错与损害后果之间的联系形式。分为事实因果关系和法律因果关系。在医疗过程中，导致医疗损害后果的因素很多，主要包括医疗过错、患者的自身因素、医疗机构和人员的水平等。意味着造成患者人身损害的因果关系中有一因一果、多因一果、多因多果的复杂关系。因此在医疗损害鉴定中，最重要的是因果关系的分析，作为鉴定人应具有明确的多因一果或多因多果的理念，避免出现“一叶障目，不见泰山”的情形。医疗损害的司法鉴定应遵循专业判断标准，包括逻辑标准和统计关联标准。我们可参考因果关系的判定方法：即时间顺序，即因在果前；强度关联性，即强度越大，因果关系的可能性就越大；可重复性，即在不同地区、时间、人群重复观察到类似的结果；合理性，即病因的疾病作用符合现代医学知识；实验证据，即若有相应的动物实验证据，则更会加强因果关系的判断。[8]在医疗损害鉴定中应依据医学原理和专业理论知识，认为一般在其他相同情形下，同样医疗过错行为能导致同样损害后果的时候（即通常情形下存在可能性），即需判定存在“相当因果关系”。但是在进行医疗行为与损害后果之间的因果关系分析时，应尽量追求分析事实因果关系，尽量避免讨论法律因果关系。

在本例中，就因果关系分析如下：第一，医方使用甲氨蝶呤明确，但第三次选择肌注甲氨蝶呤的适应症不明确，且三次均为超剂量使用。第二，被鉴定人第三次（08月30日）肌注甲氨喋呤后出现了严重的中毒反应，前后的变化在时间顺序上相符合。第三，其病情的发展变化符合甲氨蝶呤中毒的表现，后期的转院治疗方案均为针对甲氨蝶呤中毒的对症支持治疗。第四，被鉴定人系青年，既往体健，无高血压及肝肾功能异常等病变，尸体检验未见其颅脑、心脏等组织器官存在明显的病理性及器质性病变。因此，综合考虑其既往病史、用药史、检验检测结果、病情的发生、发展变化及某医院的医疗技术水平（为一级医院）等，认为医方的医疗过错行为与王某死亡后果之间存在因果关系。