喹喔啉的结构修饰及生物活性研究进展

贾伟东，王晶晶，于丽君

1.内蒙古自治区蒙药心脑血管药理学重点实验室(内蒙古 通辽 028000)

2.内蒙古民族大学医学院(内蒙古 通辽 028000)

3.内蒙古民族大学药物化学与药理学研究所(内蒙古 通辽 028000)

喹喔啉，化学名称为1，4-二氮萘，也称苯并吡嗪，是一类重要的含氮杂环化合物，由苯环和吡嗪环2个芳香环组成，被视为喹啉、萘和苯并噻吩的生物电子等排体[1](图1)。

图1 喹喔啉及喹喔啉衍生物合成路线

喹喔啉的分子量130.15，分子式C8H6N2，在标准条件下为白色结晶粉末。化学上，喹喔啉是一种低熔点固体，熔点29～30 ℃，易溶于水、醇、醚、苯[2]。20 ℃下，在水中其解离常数(pKa)为0.60，可发生硝化反应(浓缩HNO3,90 ℃)，并生成2种产物：5-硝基喹喔啉(1.5%)和5,7-二硝基喹喔啉(24%)，其另一个pKa为-5.52，表明喹喔啉在强酸介质下表现出明显的非质子性[3]。喹喔啉衍生物的合成比较容易进行，最常见的方法是将邻苯二胺与1，2-二羰基化合物在乙醇或乙酸中回流2～12 h，产率为34%～85%[4](图1)。喹喔啉自1884年被报道以来，因为本身及其衍生物丰富的药理活性以及治疗应用，一直是研究热点。在自然界中，天然的喹喔啉衍生物非常少见，例如棘霉素[5-6]、triostin-A、triostin-C，因此大部分喹喔啉衍生物均为人工合成。喹喔啉结构作为一种前体，在合成过程中，其2，3位C原子可被大量活性基团取代，同时其1，4位N原子上往往可以连接活性较好的H原子形成氨基，使其合成大量具有良好药理活性的衍生物成为可能。本文阐述了近些年来喹喔啉衍生物的化学结构及其生物活性，并根据抗微生物、治疗多种慢性及代谢性疾病、抗癌等活性进行综述。

1 喹喔啉衍生物的药理作用

1.1抗微生物活性抗生素滥用和随之大量产生的抗生素耐药菌是当今全球公共健康、食品安全和经济发展的最大威胁之一[7]。许多喹喔啉衍生物在抗微生物方面表现出良好的活性，部分衍生物都有望发展成为新型抗菌药物[8]。

1.1.1 抗细菌活性 Palos等[9]合成了一系列的喹喔啉1，4-二氮氧化物4(图2)，并评估了其对抗结核分枝杆菌菌株H37Rv和非复制型持久菌株的抗菌活性。结果显示大部分衍生物都对抗结核分枝杆菌菌株H37Rv显示出良好抗菌活性(MIC<5 μg/mL)。其中找到了8种衍生物(4a-4h)对非复制型持久菌株和结核分枝杆菌单抗菌株均显示出生物活性(MIC≤0.15 μg/mL)。这些衍生化合物在人体血浆中的降解率很低，因此，喹喔啉衍生物是开发新型抗结核药物的良好选择。Wang等[10]设计合成了具有新型吡咯并[1，2-a]喹喔啉基分子骨架的小分子化合物5a-5e(图2)，并研究了它们的体外抗结核活性。其中4种化合物5a-5d的抗菌活性表现良好，MIC值为5 μg/mL，能抑制分枝杆菌，并表现出良好的水溶性，通过血脑屏障平行人工膜渗透试验(PAMPA-BBB)，可获得较好的口服生物利用度和较高的渗透性，此外，进行了InhA酶抑制活性和对接研究，以研究活性基序的结合模式，化合物5b和5e被证明与经典的抗结核药物靶标InhA结合良好。Raphoko等[11]合成了一系列新型喹喔啉炔基衍生物，并对其抗结核分枝杆菌(Mtb)H37RV株的活性进行了评价。共制备了19种化合物，炔基上含有醇、醛、甲磺酸和酯基(图2)，6位上还含有氯和硝基。化合物6炔基末端连接甲磺酸乙醛和巯基-2-羧酸，6位连接NO2，其抗结核分枝杆菌的活性增强。7种化合物MIC90<10 μmol/mL、而5种化合物的MIC90在10～20 μmol/mL之间。Zhang等[12]合成了26种新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(图2)，评价了对外抗结核分枝杆菌的活性，就抗分枝杆菌活性而言，26种化合物中有12种具有活性，MIC≤6.25 μg/mL，SI>10。其中4个化合物对Mtb菌株H37Rv表现出最强的抗分枝杆菌活性(MIC=1.56 g/mL)。并通过三维定量构效关系(3D-QSAR)技术表明了喹喔啉环的6位被取代、3位侧链结构改变会明显影响其活性，在喹喔啉环的6位或3位的侧链末端具有空间体积大的电负性电荷取代基的化合物将表现出增强的抗分枝杆菌活性，例如氟基团或氯基团。

图2 具有抗结核分支杆菌活性喹喔啉衍生物

1.1.2 抗真菌活性 具有抗结核分枝杆菌活性的喹喔啉类衍生物部分同时具有抗真菌的活性。Zhang等[12]合成了26种新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(图2)，发现该系列衍生物具有抗真菌的活性。就抗真菌活性而言，26种化合物中有8种对白色念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉和新生隐球菌具有良好的抗真菌活性(MIC≤8 μg/mL)。一些喹喔啉衍生物在对抗多重耐药菌(MDRB)时表现出了标准商业药物的活性。Ammar等[13]团队合成的吗啉磺酰基部分和噻二嗪并[5，6-b]喹喔啉或噻唑并[4，5-b]喹喔啉部分8-13(图3)，并评价其对3种革兰氏阳性、3种革兰氏阴性和2种真菌菌株的抗菌活性。其中化合物8、9、10、11、12和13抗多重耐药菌(MDRB)活性优于四环素，接近阳性对照药诺氟沙星，MIC值(1.95～31.25 μg/mL)且细胞(ATCC、CCL-81)毒性较低。还评估了对金黄色葡萄球菌中DNA回旋酶活性的抑制作用，其中最显著的化合物13，IC50=(10.38±0.23)μmol/mL，与环丙沙星(26.43±0.64)μmol/mL相当。基于棘霉素和放线菌素中的喹喔啉环可抑制革兰氏阳性菌的生长的原因以及喹喔啉和1，3，4-噁二唑部分基于分子拼合原理作为药物设计的策略，合成化合物14(图3)被筛选用于体外抗微生物和抗原生动物活性，以及在体内对INC-5菌株和体内对NINOA菌株进行评价，其中苯环上含有甲氧基的1，3，4-噁二唑化合物具有良好的抗真菌活性[14]。

图3 具有真菌活性喹喔啉衍生物

1.1.3 抗病毒活性 喹喔啉具有可变的抗病毒活性，这表明它们的活性取决于特定的取代基团。合成了新系列的吲哚并喹喔啉结构衍生物，并对其抗病毒活性进行了评价，其中化合物15(图4)具有主要的抗病毒活性。对这种特定化合物的抗病毒效果和作用机制进行了测试，显示出在组织培养物中抑制HSV-1病毒、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹病毒复制的能力，药物浓度为1～5 μmol/mL，取决于试验中使用的病毒量和细胞类型。此外，该化合物表现出对单纯疱疹病毒的高活性[15]。对化合物16(图4)作为潜在的抗病毒剂进行了评估。其中化合物16在抗非洲猴肾细胞上生长的单纯疱疹病毒的斑块减少试验中显示出最高的抗病毒活性，在20 μg/mL时将斑块数量减少了25%。9种化合物在80 μg/mL时将斑块数量减少了不到25%，硫脲部分可能负责抗病毒活性，并强调了所选部分在发展抗病毒活性中的重要性[16]。通过不同的亲核反应合成了新型喹喔啉衍生物17、18、19(图4)。当它们对HCMV病毒的抗病毒活性与标准药物更昔洛韦(EC50=0.059 μmol/mL)进行比较时，两种衍生物显示出更高的活性，每个衍生物的EC50<0.05 μmol/mL。值得注意的是，17和19的毒性(分别为CC50=108.47和>150 μmol/mL)与参考药物(CC50>150 μmol/mL)相当，观察到抗病毒活性依赖于不同的化学特征，如作为共同结构特征的二甲基喹喔啉亚甲基核的存在和亲脂性酯功能的存在[17]。

图4 具有抗病毒活性喹喔啉衍生物

2.2治疗慢性及代谢性疾病

2.2.1 治疗糖尿病活性 PTP1B使胰岛素受体和底物去磷酸化，从而调节葡萄糖代谢。这种酶是治疗2型糖尿病的良好目标靶点。基于上述目标合成的喹喔啉衍生物20(图5)，找到该系列结构活性最好的2个衍生物20a、20b,IC50值达到了亚微摩尔水平，同时表现出了对PTP1B良好的选择性[18]。Ibrahim等[19]设计了喹喔啉环7位不同取代基的磺酰脲或磺酰硫脲部分的新型喹喔啉衍生物系列(图5)。对一些新合成的化合物进行了体内评估，以确定它们在STZ诱导的高血糖大鼠中的抗高血糖活性。其中21、22、23a、23b表现出了很好的高血糖降低活性，分别降低了50.58%、43.84%、45.10%和49.62%。

图5 治疗慢性及代谢性疾病活性喹喔啉衍生物

2.2.2 治疗慢性炎症活性 非甾体抗炎药(NSAIDs)是临床上主要治疗炎症的药物种类。然而，长期使用会导致明显的副作用，临床常见不良反应是胃肠道反应,此外还有肝脏、神经系统、泌尿系统、血液系统、过敏、心血管事件等[20]。基于以上原因合成的喹喔啉衍生物24(图5)，用于评价其对脂多糖诱导的巨噬细胞产生一氧化氮的抑制作用，表现出最显著的活性。此外，在体内急性炎症模型中，化合物24显示出比阳性对照布洛芬更显著的抗炎活性和更弱的溃疡形成[21]。将喹喔啉、肼和吡啶部分结合，合成喹喔啉衍生25(图5)，并评价其体外毒性及抗炎活性。结果表明，在50 μmol/mL的剂量下，化合物25未出现对RAW 264.7细胞(小鼠单核巨噬细胞白血病细胞)的毒性。该化合物在体外模型中显示了强有力的抗炎作用，该模型中，同样使用脂多糖刺激RAW 264.7细胞，结果显示IC50值为(26.13±1.17)μmol/mL[22]。

2.2.3 治疗神经退行性疾病活性 以BACE-1抑制剂为目标以治疗阿尔茨海默病为最终目的合成了喹喔啉并噻唑结构的多靶点定向配体(MTDLs)化合物26(图5)。化合物体外BACE-1酶抑制试验的效果是通过基于荧光共振能量转移(FRET)试验来评估的，结果表明所有化合物都能在微量情况下抑制BACE-1酶。化合物26a、26b和26c与BACE-1酶的高亲和力使它们具有最大效力，IC50分别为4、8和3 μmol/mL[23]。

2.2.4 治疗动脉粥样硬化活性 Chung等[24]合成了一系列喹喔啉衍生物(图5)，并筛选了它们对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的抑制活性。测定IC50值，并与阳性对照霉酚酸进行比较，大多数化合物显示出良好的活性，化合物27被发现是有效的抗增殖剂。

2.3抗癌活性喹喔啉结构本身显示出潜在的抗癌活性，这使得它们成为抗癌药物的重要基础[25]。喹喔啉环上的2个N原子氧化形成的喹喔啉-1,4-二氧化物(QdNOs)进一步扩大了喹喔啉衍生物的生物用途[26]。化合物30(图6)，属于具有抗肿瘤活性的喹喔啉衍生物，并且在结构上与化合物31(图6)相关。喹喔啉衍生物30和31都被称为抗肿瘤喹喔啉拓扑异构酶II抑制剂。QdNOs、32、33和34在低氧细胞中被激活之前是无毒的，它们的最新发展开启了抗癌药物发现的新时代。许多喹喔啉骨架目前正在临床前和临床试验研究中，被认为能有效治疗感染性疾病。喹喔啉衍生物35是用作抗肿瘤剂的激酶抑制剂，而喹喔啉衍生物36正被开发为治疗肿瘤和红细胞增多症的有价值的候选化合物(图6)[27]。

图6 抗癌活性喹喔啉衍生物

3 总结

喹喔啉的2、3、6、7位H原子有较好的化学活性，是理想的结构修饰位置，同时吡嗪环中的N原子引入H原子及带有负电荷的O原子，能够对活性产生一定影响。综上表明，喹喔啉是具有重要的生物活性的官能团，在化合物设计及合成上具有广阔的应用前景和巨大的潜力。喹喔啉衍生物因其具有抗微生物、抗糖尿病、抗炎、抗阿尔茨海默症和抗癌等生物活性而越来越受到科研人员的关注，相信随着研究的深入喹喔啉衍生物将在医学领域展现出广泛应用前景。