产前糖皮质激素疗程对早产儿并发症的影响

李丽霞 李海静 蒋叶均 余蓓萌

随着围生医学的发展，糖皮质激素已广泛应用于早产儿促肺成熟的治疗，可降低新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress ssyndrome，NRDS）的发生。根据欧洲NRDS管理指南和中国早产管理指南[1-3]，建议对妊娠34周内存在早产风险的孕妇至少在分娩前24 h给予单疗程产前糖皮质激素治疗，2017年美国妇产科协会建议对胎龄240/7～336/7周早产儿出生前7天内完成1个疗程糖皮质激素治疗[4]。多项研究显示，产前使用1个疗程糖皮质激素可降低早产儿NRDS、脑室周围-脑室内出血（intraventricular-hemorrhage，IVH）及新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的发生，从而降低新生儿病死率[5-7]。产前糖皮质激素发挥作用的最佳时间是分娩前24 h～7 d，很多孕妇由于产程进展快，来不及完成产前糖皮质激素疗程即已分娩，甚至仅使用1次，而产前糖皮质激素疗程未完成对早产儿的影响如何，目前尚缺乏相关研究。因此，本研究探讨产前糖皮质激素疗程是否完成对胎龄＜32周早产儿的并发症影响情况，从而为产前糖皮质激素的正确使用提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月1日至2020年10月31日绍兴市妇幼保健院收治的胎龄＜32周的早产儿780例作为研究对象。纳入标准：（1）胎龄240/7～316/7周；（2）出生后2 h内转入新生儿科。排除标准：（1）出生后家属放弃救治者，包括出生后立即放弃及入院后因担心预后或经济困难放弃者；（2）出生2 h后收住入院者；（3）产前糖皮质激素未使用者；（4）产前糖皮质激素首次使用时间距离分娩超过7 d；（5）距离第1个疗程产前糖皮质激素治疗超过1～2周，重复第2个疗程糖皮质激素治疗者；（6）患心血管畸形、中枢神经系统畸形、遗传代谢性疾病等各种严重先天性畸形者。其中家属放弃治疗87例，出生2 h后入院10例，产前糖皮质激素使用2个疗程3例，1周前使用糖皮质激素7例，未使用产前糖皮质激素37例，最终纳入636例。636例患儿中，男 367例，女 269例；胎龄 24.2～31.6（29.92±1.45）周；出生体质量 480～2 840（1 474.79±321.91）g；自然分娩241例，剖宫产395例；双胎127例；住院时间1～92（30.85±15.10）d；死亡 45例。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患儿家属均知情同意。

1.2 资料收集 通过医院信息系统检索2015年至2020年本院出生的胎龄＜32周早产儿及其母亲的相关资料。（1）母亲资料：包括年龄、分娩方式、妊娠期并发症（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、重度子痫前期）、宫内感染、距离分娩时胎膜早破时间≥18 h、前置胎盘、胎盘早剥、羊水过少、产前糖皮质激素使用次数等；（2）早产儿资料：包括性别、出生胎龄、出生体质量、主要并发症如严重IVH（Ⅲ～Ⅳ级）、Ⅱ期及以上NEC、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysphasia，BPD）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）及死亡等。

1.3 诊断标准 早产儿并发症诊断和治疗标准参考《实用新生儿学》（第4版）[8]。IVH采用Papile分级法，Ⅰ级指单或双侧室管膜下出血；Ⅱ级指室管膜下出血进入脑室，不伴脑室扩张；Ⅲ级指脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级指脑室内出血伴脑室周围出血性梗死。严重IVH指Ⅲ～Ⅳ级IVH。NEC分期采用修正Bell-NEC分级法，Ⅰ期为可疑NEC，表现为腹胀、呕吐、体温不稳定、便血、心动过速、心动过缓，X线表现为肠道轻度扩张或正常；Ⅱ期较Ⅰ期加重，有代谢性酸中毒、PLT减少，肠道症状有腹壁水肿、触痛、肠梗阻、便血，X线表现为肠道扩张、肠梗阻、肠壁积气、门静脉积气等；Ⅲ期是在Ⅱ期基础上合并混合性酸中毒、血压下降、WBC减少、弥散性血管内凝血等，胃肠道表现为广泛腹部水肿、红斑、硬结、腹水、肠穿孔，X线表现为肠穿孔、腹水、肠壁积气消失等。

1.4 产前糖皮质激素的使用方法和分组 本院产前糖皮质激素均使用地塞米松注射液（广州白云山天心制药股份有限公司，规格：每支 5 mg/ml，批号分别为170702、190410、201003、200502、210410），肌肉注射，6 mg/次，1次/12 h，使用4次为完成1个疗程。按照产前糖皮质激素疗程是否完成，分为疗程完成组（产前糖皮质激素使用4次）和疗程未完成组（产前糖皮质激素使用1～3次）。

1.5 观察指标 包括早产儿住院期间死亡以及严重IVH、Ⅱ期及以上 NEC、BPD、PVL、ROP 等并发症发生情况。

1.6 统计学处理 采用Stata 15.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示；不符合正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。矫正危险因素分析采用多因素logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组早产儿基本情况比较 产前糖皮质激素疗程完成组354例（55.66%），疗程未完成组282例（44.34%）。疗程未完成组男孩比例、出生胎龄、出生体质量、母亲年龄≥35岁比例、剖宫产率、重度子痫前期发生率、距离分娩时胎膜早破时间≥18 h发生率、羊水过少发生率均低于疗程完成组，胎盘早剥发生率高于疗程完成组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组双胎、前置胎盘、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、宫内感染发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组早产儿基本情况比较

2.2 两组早产儿并发症发生的单因素和多因素分析 单因素分析显示，疗程未完成组死亡率、严重IVH、NEC发生率均高于疗程完成组（均P＜0.05）；两组BPD、PVL、ROP发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。矫正性别、出生胎龄、出生体质量、分娩方式、距离分娩时胎膜早破时间≥18 h、羊水过少、胎盘早剥、重度子痫前期等因素后，多因素logistic回归分析显示产前完成糖皮质激素疗程可明显降低死亡率和Ⅱ期及以上NEC发生率（均P＜0.05），见表2。

表2 两组早产儿并发症发生的单因素和多因素分析（%）

3 讨论

3.1 产前糖皮质激素使用情况 目前大多数产前管理指南均推荐对胎龄23～34周早产儿至少使用1个疗程糖皮质激素，但是产前糖皮质激素使用率各家报道不同。国外研究显示，产前糖皮质激素使用率为40.7%～69.4%[5-6]，未使用率14.4%[6]。我国2013年至2014年对胎龄24～31周早产儿进行的多中心调查显示，产前糖皮质激素使用率56.0%，足疗程率32.3%[9]。2013年至2017年广东省超早产儿调查显示，产前糖皮质激素使用率53.0%，其中满1个疗程者30.3%，不满1个疗程者22.7%，未使用激素者达47.0%[7]。本研究结果显示，本院近6年来胎龄＜32周早产儿产前糖皮质激素疗程完成率为55.66%（354/636）。提示本院产前糖皮质激素疗程完成率高于其他地区，主要与近年来产科医生重视使用产前糖皮质激素对胎儿脏器起保护作用有关，也与本研究的对象排除了出生后放弃治疗者有关。

3.2 产前糖皮质激素对早产儿并发症的影响 糖皮质激素可以通过胎盘进入胎儿体内，促进胎儿多个系统、器官的成熟。研究显示，使用产前糖皮质激素的新生儿，呼吸窘迫综合征、严重颅内出血或死亡、Ⅱ期以上NEC、死亡率明显降低[10-11]。本研究显示，疗程未完成组死亡率、严重IVH、NEC发生率均高于疗程完成组。矫正多种因素后，多因素logistic回归分析显示产前完成糖皮质激素疗程可明显降低死亡率和Ⅱ期及以上NEC发生率，两组严重IVH发生率无明显差异，可能与严重IVH病例数少有关。我国对胎龄24～31周早产儿多中心调查报告显示使用产前糖皮质激素可降低超早产儿的死亡风险（OR=0.615，95%CI：0.483～0.801），可提高存活率 ，但未对产前糖皮质激素疗程是否完成进行研究[9]。Chawla等[12]对6 121例超早产儿的研究显示，与产前糖皮质激素疗程部分完成组和未使用组相比，产前糖皮质激素疗程完成组死亡率、严重颅内出血发生率、NEC发生率明显降低，除对严重IVH（Ⅲ～Ⅳ级）的影响外，其他结论与本研究相同。提示产前完成糖皮质激素疗程可以明显减少严重并发症的发生，改善早产儿预后。

3.3 本研究的优缺点 本研究的优点如下：（1）本研究主要探讨了产前糖皮质激素疗程是否完成对早产儿结局的影响，平均胎龄30周左右，平均出生体质量1 500 g左右，胎龄及出生体质量均偏低，因胎龄＜32周早产儿严重并发症发生率高，故探讨产前糖皮质激素对早产儿的独立保护作用有较大临床意义。（2）国外有关产前糖皮质激素对早产儿作用的研究基本采用倍他米松，而国内并无倍他米松制剂，而本研究中所用糖皮质激素均为地塞米松，探讨产前糖皮质激素对早产儿保护作用更适用于国内。（3）研究对象中排除了出生2 h后收住入院患儿，因为出生2 h后再入院时大部分患儿会有严重低体温，而低体温会明显增加早产儿死亡率及并发症发生率[13-16]，故排除此类患儿提高了研究的准确性。（4）本研究排除了产前糖皮质激素使用时间超过1周和第2个疗程者，因为产前糖皮质激素发挥疗效最佳时间为出生前24 h～7 d，超过7 d对胎儿保护作用下降，故未纳入此类患儿。本研究的局限性如下：（1）本研究分析产前糖皮质激素对死亡影响时，死亡患儿中包含了因疾病严重放弃治疗者，但对复合结局无影响。（2）本研究主要分析产前糖皮质激素疗程是否完成对早产儿并发症影响情况，未使用产前糖皮质激素者未纳入分析，对研究结果不会产生影响。（3）部分患儿早期死亡后，严重并发症如BPD、NEC按缺失值处理，故统计早产儿并发症发生率时有一定偏倚。（4）本研究为单中心研究，代表本地区产前糖皮质激素使用情况，无法代表大范围地区情况。

综上所述，产前糖皮质激素完成疗程可明显降低胎龄＜32周早产儿死亡率和Ⅱ期及以上NEC发生率，减少严重并发症的发生。因此，应加强早产儿产前糖皮质激素疗程完成率，从而提高早产儿存活质量。