A型肉毒素与曲安奈德上睑结膜下注射在甲状腺相关眼病上睑退缩治疗中的对照研究

孙凯建，马继伟，吴橘颖，王 婷，倪锦萍，陈琳琳*

0 引言

甲状腺相关眼病(Thyroidassociated ophthalmopathy，TAO)又名甲状腺眼病或Graves眼病等，是一种特异性器官自身免疫性疾病，发病机制复杂。眼睑退缩是TAO最常见的临床特征之一，约90%的TAO患者可见上睑退缩[1-3]。外观面容往往呈“怒视”特征的改变，尤其是单眼发病的患者更明显，影响了患者的身心健康。手术治疗是传统的治疗方法，主要有提上睑肌延长术及Müller肌切除术等，而手术必须在甲状腺功能恢复正常以及TAO眼征稳定至少半年以上的基础上实施[4]，眼睑手术治疗TAO往往在眼眶及斜视手术之后，加之手术操作的复杂性、风险性、患者对手术治疗的恐惧，导致探索安全有效的非手术治疗方式显得尤为重要。目前，非手术治疗TAO所致上睑退缩的常用方法包括曲安奈德注射、肉毒素注射等，注射部位、方式多样，但报道较少。本研究通过上睑结膜下注射曲安奈德、A型肉毒素2种药物，比较其在治疗中的优缺点，进而指导临床，为医生及患者提供更多的选择。

1 资料和方法

1.1 临床资料 研究对象为2019年3月至2020年9月沈阳市第四人民医院眼科就诊的甲状腺相关眼病伴上睑退缩单眼发病的患者。纳入标准：①诊断甲状腺相关眼病；②甲功稳定；③伴发上睑退缩；④CAS评分≤3 分；⑤年龄≥18岁；⑥接受且配合上睑结膜下注射的患者。排除标准：①需手术治疗的甲状腺相关眼病(如眼睑闭合不全致暴露性角膜炎、压迫性视神经病变等)患者；②伴有活动性眼睑炎症患者；③提上睑肌肌力手术史及外伤史患者；④半年内有全身或局部甲状腺相关眼病治疗史：如激素治疗等患者。共入选60例患者，平均年龄(35.68±13.59)岁，男24例，女36例，左眼34例，右眼26例。采用计算机随机数法分为对照组、试验组，各30例。

1.2 方法

1.2.1 药物 对照组：曲安奈德注射液(昆明积大制药股份有限公司，40 mg∶1 ml，国药准字H53021605)摇匀后使用1 ml注射器抽取0.5 ml(20 mg)备用。试验组：注射用A型肉毒素(兰州生物制品研究所，100 U/瓶，国药准字S10970037)冷藏的冻干粉药物放置常温室内10 min，加入2.5 ml生理盐水稀释至40 U/ml，再用胰岛素注射器抽取3 U备用。

1.2.2 上睑结膜下注射方法 应用表面麻醉药盐酸丙美卡因滴眼液滴眼结膜囊，使用眼睑拉钩翻转上眼睑，找到上睑结膜在睑板上缘的水平，此水平的中内1/3及中外1/3的结膜下为2个注射点，回抽无血后注入药液。每个注射点注射曲安奈德10 mg，共20 mg；每个注射点注射A 型肉毒素1.5 U，共3 U。

1.2.3 研究指标 分别于治疗前及治疗后1周以及1、3、6个月记录上眼睑退缩值、上眼睑下移值、CAS评分、眼球突出度、眼压、矫正视力及并发症等指标。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料分析 两组患者的年龄、性别分布、治疗前临床资料(上眼睑退缩值、CAS评分、眼球突出度、眼压、矫正视力)的差异均无统计意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2 两组患者临床指标比较 给药后1周、1个月两组的上眼睑退缩值及上眼睑下移值均较治疗前改善，且试验组优于对照组(P<0.05)；给药后3个月时两组的上眼睑退缩值及上眼睑下移值差异无统计学意义(P>0.05)，治疗效果相当，但给药后6个月，两组间的差异有统计学意义(P<0.05)，且对照组优于试验组。两组的CAS评分、眼球突出度、眼压及矫正视力在给药后1周以及1、3、6个月比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组：上眼睑退缩值在给药后1周以及1、3、6个月均下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；给药后1周以及1、3、6个月的CAS评分、眼球突出度、眼压、矫正视力与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组：上眼睑退缩值在给药后1周、1个月及3个月均下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后6个月与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明此时药物失效；给药后1周以及1、3、6个月的CAS评分、眼球突出度、眼压、矫正视力与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后临床指标比较

2.3 两组患者并发症比较 两组间并发症(药物结膜下沉积、结膜出血、上睑肿胀、上睑下垂)发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者并发症比较[例(%)]

3 讨论

TAO主要病理表现为眶内脂肪细胞、肌肉、眶周软组织的炎症和增生[5]。TAO患者多经过约18个月的活动期，之后进入稳定期[6]。眼睑退缩一般是多数TAO患者的首发和主要症状，可导致睑裂闭合不全及瞬目减少，从而进一步引起角结膜干燥、暴露性角膜炎、角膜溃疡等严重并发症[7]，文献报道约90%的TAO患者可见眼睑退缩[3]。

糖皮质激素及肉毒素是目前非手术治疗的主要药物[8]。曲安奈德常见的注射方式有眶周注射、结膜穹窿部深层注射、睑结膜下注射等。而对于前两种注射后眼压升高的报道屡见不鲜[9-10]。Young等[3,11]注射曲安奈德而缓解了上睑退缩及肿胀的体征。A型肉毒素是一种神经毒素，目前主要注射方法为经眼睑皮肤或眶缘皮肤注射，此种注射方法因不在直视下操作，容易引起眼轮匝肌受累致眼睑闭合不全。本研究中的睑结膜下注射方式，操作直视而精准，直接作用于目标靶点，减少无关组织的受累进而减少并发症。本研究中两组治疗后的CAS评分、眼球突出度、眼压、矫正视力与治疗前比较，差异无统计学意义，说明A型肉毒素与曲安奈德上睑结膜下注射不适用于上述4种临床指标的改善和治疗。

本研究发现，注射曲安奈德治疗上睑退缩早期缓慢起效，3个月时药效达峰值，6个月时仍有效，药效维持时间较长。注射A型肉毒素治疗上睑退缩早期起效迅速，优于曲安奈德，3个月时药效达峰值，与曲安奈德相当，6个月时失效。可能与以下几点有关：①糖皮质激素具有抗炎、抑制免疫反应等药理作用[12-13]，曲安奈德是一种含氟的长效糖皮质激素，不仅对提上睑肌和Müller肌具有抗炎作用，还与诱导提上睑肌的退行性改变即提上睑肌腱膜从睑板上剥离、诱导Müller肌萎缩有关[14]；②A型肉毒素在局部注射后可短时间在周围软组织内弥散，其中神经毒素分子快速地与神经肌肉交界处的胆碱能神经末梢前受体结合，抑制了神经递质乙酰胆碱的释放，造成了周围软组织的去神经化，使肌肉失去了神经支配作用，属于对症治疗。因此在治疗早期快速起效，注射后6个月时失效，患者可选择再次用药。本研究中虽然两组均有部分患者出现并发症，但均危害较小或在较短时间内恢复。

综上所述，上睑结膜下注射A 型肉毒素或曲安奈德均可安全、有效地治疗TAO上睑退缩。前者药效发挥快速，操作风险小，但维持时间略短，价格较高，适合有快速改善外观需求、恐惧手术且有一定经济实力的患者；后者疗效较稳定、价格低，但起效较慢，且存在长期药物结膜下残留的风险，适合需求疗效缓慢但持久、经济条件欠佳的患者。因此，在TAO上睑退缩行非手术治疗时，可根据患者具体情况选择不同的治疗方式。