经颅磁刺激联合临床评估对偏瘫上肢运动功能恢复的预测价值

潘录录，郑贺彬，张艳艳，程志清，潘蓉蓉，章国伟，支英豪

浙江中医药大学附属温州中医院 康复科3，浙江 温州 325015

急性缺血性脑卒中（脑梗死）是最常见的卒中类型，我国住院脑梗死患者发病后3个月的致残率为34.5%～37.1%[1]。高度的致残率对患者的生活质量影响很大，消耗了大量的医疗资源。脑梗死后独立生活的能力取决于运动功能的恢复，研究[2-3]发现部分患者可通过康复训练获得功能恢复，而部分患者无论给与多少康复训练都无法恢复，如果能在康复治疗开始前就区分出前者，将有助于为脑梗死患者量身定制个性化的康复方案，提高治疗效果。

在脑卒中后7 2 h 内测量的主动肩外展（shoulder abduction,SA）和主动伸指（finger extension,FE）动作已被证明是影响脑卒中后6个月上肢功能恢复的重要决定因素[4]。然而，尽管该方法在脑卒中后3 d内应用时具有较高的阳性预测值，仍有相当多的最初没有主动FE的患者由于在脑卒中后的前3个月内出现了FE的自发恢复而被证明为假阴性[5]，即SAFE的阴性预测值不高，因此需要其他神经生物标志物来补充临床评估的不足。评估皮质脊髓束的完整性有助于预测患者恢复的潜能[7]。许多研究通过经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）诱导的手部肌肉运动诱发电位（motor evoked potential,MEPs）来确定皮质脊髓束的完整性[8-9]，几项前瞻性队列研究表明，可以通过TMS诱导的小指展肌、第一背侧骨间肌或拇短展肌的运动诱发电位来确定[9-10]。虽然目前的研究表明TMS诱导的小指展肌的MEP的预测可靠性为中至优[11-12]，但仍需研究手指伸肌的MEPs，比如伸指肌（extensor digitorum communis,EDC），因这种肌肉经常受到脑卒中的影响，其激活与否对于患者克服手腕上的屈曲姿势很重要；此外，EDC靠近皮肤表面，有利于方便和精确地记录肌电信号[13]。 一篇系统综述[6]纳入了13项较高质量的TMS预测研究，其中对EDC的TMS-MEPs研究较少，因此EDC值得进一步深入研究。

目前的研究主要集中在脑卒中急性期对上肢功能的预测，忽略了患者在急性期可能由于皮层重组的时间不足、病情不稳定等因素造成预测质量下降。亚急性期患者病情相对稳定，功能开始逐步恢复，是目前临床康复介入最常见的时间段，在这个阶段完善功能预测可能更加合适，因此本研究选择在脑卒中亚急性期（恢复期）开展功能预测。

综上所述，为了提高预测的准确性，TMS应与其他神经和（或）临床生物标志物联合应用，同时兼顾真实世界中临床康复治疗介入的时间点，本研究拟通过在脑梗死恢复期应用TMS诱导患者EDC的MEPs（EDC-MEPs）联合SAFE临床评估方法，对偏瘫患者上肢运动功能恢复进行预测，试着找出潜在康复治疗获益患者群。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年6月于温州市中医院康复科3住院的脑梗死患者83例，男54例，女29例，其中3例患者初评后拒绝继续参加研究，4例患者在初评后失访，原因分别是再发急性脑梗死（2例），急性心肌梗死（1例）和死亡（1例），最后完成整个研究的样本数为76例，其中男50例，女26例，年龄（67.4±11.9）岁。患者中左侧偏瘫32例，右侧44例。发病与首次评定的时间间隔中位时间为15.5 d，发病与末次评定的时间间隔中位时间为92.5 d。纳入标准：①符合急性缺血性脑卒中的诊断标准，且经头颅CT/MRI检查证实为大脑半球的脑梗死；②首次脑卒中；③年龄在18岁以上；④病程为发病后3周之内；⑤自愿参与本研究。排除标准：①意识障碍、认知减退、严重失语等不能配合者；②因严重并发症无法接受康复治疗者；③存在偏盲、偏侧忽略、完全躯体感觉障碍的患者；④有TMS禁忌证，如癫痫、晕厥、头部外伤，体内植入金属物质或电子设备的患者。本研究通过本院伦理委员会批准（批件号：WTCM-H-KT-2019010），所有入组者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标准治疗方案：所有入组患者给予一般药物治疗原发病及预防并发症，同时给予标准的康复治疗方案，包括物理治疗、上下肢功能训练、步态训练等。本研究采用了双盲的研究方法，即研究对象及执行评估的研究者对研究结果不知情。

1.2.2 样本量计算：本研究的设计为诊断试验，研究目的在于比较3种方法对预测偏瘫上肢恢复良好的准确性，通过Medcalc软件利用ROC曲线下面积（area undercurve,AUC）计算样本量，根据既往文献[4]，假设偏瘫患者上肢恢复欠佳和恢复良好的比例为1:1，期望的AUC最少达到0.80，假设α=0.05，β=0.20，则计算出研究单个方法需要至少13例恢复欠佳，13例恢复良好的患者，假设有5%的失访率，则需要27例研究对象，3种方法合计所需的总样本量为81例。

1.2.3 功能恢复指标：上肢运动功能恢复的评定方法采用Fugl-Meyer上肢运动功能评分量表（FMUE），由一位经验丰富的康复医师执行，执行者对研究结果不知情。FM-UE[14-15]是一种广泛使用的评估脑卒中后上肢运动功能的指标，包含33个上肢的测试项目。每个项目以3分制评分（0，1，2），总分最高为66分。最高分表示最大的运动恢复，相当于正常的运动表现。分别在发病后3周内、3个月时进行FM-UE评定，初始评定结果记为FM0，末次评定结果记为FM1，上肢功能实际恢复程度记为△FM=FM1-FM0，上肢功能理论最大恢复程度以（66-FM0）表示，以公式△FM/（66-FM0）计算，所得结果为实际上肢功能恢复程度（以百分比形式表示），同时根据参考文 献[16]，以FM-UE=47 为界，FM1≥47 分为恢复良好，设为Fitter组；FM1＜47 分为恢复欠佳，设为Nonfitter组。

1.2.4 临床评估：在脑梗死后3周内采用SAFE临床评估方法预测3个月时上肢运动功能情况，由另一位经验丰富的康复医师执行，执行者对研究结果不知情。SA根据运动力指数（motricityindex,MI）检查中的评分标准进行评估，得分定义为患侧肩外展肌力达到1级，即有可见肌肉收缩而无节段运动时记为SA（+），否则为SA（-）。FE是根据FM-UE中的评分标准进行评估，得分定义为患者在坐位，患侧上肢保持肘屈曲在90°，而腕关节无支撑状态下，从主动/被动的完全指屈曲位开始能主动放松屈曲的手指记为1分，能完全地主动伸直手指为2分，≥1记为FE（+），否则为FE（-）；以上两项均得分时记为SAFE（+），否则为SAFE（-）。在脑梗死后3周内评定患侧上肢SAFE得分情况。

1.2.5 TMS评估：在脑梗死后3周内应用TMS诱发可被表面肌电图（UMI-SE-I，郑州联合医疗器械有限公司）记录的EDC-MEPs，由一位经验丰富的康复治疗师执行，执行者对研究结果不知情。磁刺激使用一个70 mm的8字型线圈与主机连接（MagproR30，丹麦Dantec公司）。线圈定向诱导皮层M1区前向后的电流。首先，在健侧大脑的M1区以亚极量刺激强度（至少70%最大刺激强度）移动线圈寻找伸指肌的运动诱发电位振幅最大的热点，确定热点后换到对侧相对应的位点，用相同强度诱发EDC-MEPs。EDCMEPs（+）被定义为在3次反应中至少有2次反应的峰-峰振幅大于200 μV，否则为EDC-MEPs（-）。

1.2.6 建立预测方法：根据上述的评估法确定三种预测方法，即SAFE、EDC-MEPs和SAFE联合EDCMEPs。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS18及MedCalc统计软件进行分析。计量资料如符合正态分布以表示，偏态分布以M（Q）表示。根据确定的三种预测方法采用向前逐步Logistic回归进行多因素分析，因变量为FM1，即功能预后，当FM1≥47分时判断为1，表示恢复良好（Fitter组）；当FM1＜47分时判断为0，表示恢复欠佳（Nonfitter组）。自变量为SAFE（+/-）、EDC-MEPs（+/-）以及SAFE（+/-）联合EDC-MEPs（+/-）三项，前2项为二分类变量，最后1项SAFE（+/-）联合EDC-MEPs（+/-）为三分类变量，以SAFE（-）且EDC-MEPs（-）为参照组，设置哑变量1=1代表SAFE（+）或EDC-MEPs（+），0代表非SAFE（+）或EDC-MEPs（+）；哑变量2=1代表SAFE（+）且EDC-MEPs（+），0代表非SAFE（+）且EDC-MEPs（+）。哑变量1和哑变量2都等于0则代表SAFE（-）且EDC-MEPs（-）。绘制各方法ROC曲线，并采用Delong检验比较其AUC，分析各预测方法的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究初期共纳入83例研究对象，中途脱落7例，失访率为8%，有效样本数为76例，其中男50例，女26例。脑梗死后3个月，恢复良好的Fitter组（FM1≥47分）共50例（65.75%），其上肢功能恢复程度为62.62%±11.43%，其中达到70%及以上的患者占Fitter组30%（15例），剩余35例的恢复程度为56.93%±8.32%；而恢复欠佳的Nonfitter组（FM1＜47分）共26例（34.21%），其上肢功能恢复程度为24.04%±13.72%。Fitter组与Nonfitter组的恢复程度差异有统计学意义（P＜0.01）。在TMS评估期间，没有患者报告有不适感。

2.2 多因素Logistic回归分析 纳入SAFE、EDCMEPs、SAFE联合EDC-MEPs构建多因素Logistic回归分析，结果发现：SAFE的评定结果对上肢功能恢复的影响有统计学意义（OR=9.07，95%CI=2.48～33.17，P＜0.01），EDC-MEPs的存在与否对上肢功能恢复的影响有统计学意义（OR=4.59，95%CI=1.03～20.34，P＜0.05），SAFE联合EDC-MEPs的评定结果对上肢功能恢复的影响有统计学意义（OR=44.42，95%CI=7.97～247.45，P＜0.01）。

2.3 各方法的预测效能 SAFE、EDC-MEPs以及SAFE联合EDC-MEPs是脑梗死后3个月偏瘫上肢运动功能恢复良好与否的预测因素。图1和表1显示了三种预测方法在脑梗死3周内的ROC曲线，比较三者的AUC可知，SAFE联合EDC-MEPs的AUC（0.824）高于EDC-MEPs（0.729），差异有统计学意义（Z=2.398，P＜0.05），而SAFE与EDC-MEPs的AUC比较（Z=1.204，P＞0.05）以及SAFE与SAFE联合EDC-MEPs的AUC比较（Z=1.228，P＞0.05）差异均无统计学意义。

表1 三种预测方法的准确性评价

图1 三种预测方法的ROC曲线

3 讨论

本研究评估了临床评估（SAFE）、TMS评估（EDCMEPs）及两者结合（SAFE联合EDC-MEPs）在脑梗死后3周内应用对3个月后偏瘫侧上肢运动功能恢复情况的预测效能。研究目的在于证明在脑梗死恢复期应用TMS联合SAFE评估，能提高预测3个月后偏瘫上肢运动功能恢复的准确性。本研究结果显示，多因素Logistic回归分析显示三种预测方法的P值均小于0.05，提示SAFE，EDC-MEPs以及SAFE联合EDCMEPs均能预测功能预后是否良好（FM1≥47分），其中SAFE和SAFE联合EDC-MEPs的准确性更加显著。

单独应用SAFE预测偏瘫上肢运动恢复时，灵敏度为86.31%，特异度为73.23%，阳性预测值为86.01%，而阴性预测值仅为65.15%，提示在脑梗死恢复期出现单独SAFE，其预测结局的假阴性率较高；而单独应用EDC-MEPs预测时，灵敏度和阴性预测值较SAFE均有所提高，但特异度和阳性预测值均不及SAFE，说明在脑梗死恢复期出现单独EDC-MEPs，虽然其对预后良好的判断能力较好，但对预后不良的判断较差；将SAFE与EDC-MEPs联合应用时，虽然灵敏度和阴性预测值有所下降，但其特异性和阳性预测值均得到了提高，通过ROC曲线分析发现，SAFE联合EDC-MEPs的AUC显著高于EDC-MEPs，说明联合应用能提高预测效能，值得注意的是，SAFE与SAFE联合EDC-MEPs的AUC比较没有显著统计学差异，提示联合应用或许不优于单独应用SAFE，这样的结果可能是由于样本量偏少的缘故，需要后续大样本、多中心的研究进一步验证。同时也提示我们在临床应用时，应根据实际情况选择恰当的预测方法，比较多种方法之间的差异性。

此外，在结果的一般资料中可知，本研究中恢复良好的Fitter组，即FM1≥47分的患者，其平均恢复程度为62.62%±11.43%，这一数值比较接近文献报道的比例恢复原则。研究指出脑卒中后大多数运动恢复发生在前3个月，称为自发生物恢复（spontaneous biological recovery,SBR），它可归因于一个独特的缺血后可塑性的时间限制期[17-18]。 研究发现大多数患者的SBR遵从比例恢复原则[19]，在脑卒中后3个月时，患者应达到其最大潜在恢复程度力的大约70%[2，7]。鉴于脑卒中慢性期（大于6 月）的患者接受康复治疗后功能变化不显著，学界有观点认为康复训练对SBR作用有限[20]，康复介入与否不能影响比例恢复的程度。但近年的研究也在不断质疑这种观点，一项动物实验[3]发现康复训练强度是功能恢复的重要预后指标，如给予偏瘫大鼠足够的康复训练强度可促使原本恢复不良的大鼠出现接近比例恢复原则的程度（70%）。而在本研究中，假设恢复程度达到70%均为出现SBR的患者，分析Fitter组的数据，会发现仅有30%的患者符合比例恢复原则，剩下的患者虽然未达到70%的恢复程度（56.93%±8.32%），但较Nonfitter组（24.04±13.72%），其恢复仍是十分显著的，提示这部分未出现SBR的患者可能得益于康复训练而获得了较好的恢复结果（FM1≥47分）。而本研究所采用的预测方法，可一定程度上区分出这部分患者（即Fitter组）。因此，对于SAFE联合EDC-MEPs预测结局良好的患者应更积极地介入康复训练，使之恢复比例尽可能接近自发生物恢复。

综上所述，SAFE联合EDC-MEPs对脑梗死后3个月偏瘫上肢运动功能恢复具有较好的预测价值，在脑梗死恢复早期预测功能恢复，不仅可以提高患者及治疗师的信心，在一定程度上也有助于医疗资源的合理化分配，缩短患者的住院时间。

本研究尚有一些不足之处。首先，本研究选取的样本均为初次大脑半球梗死且接受康复治疗的患者，该方法可能不适用因脑干、出血性或复发性中风导致的偏瘫以及无康复介入的患者上肢功能恢复预测。其次，本研究对于第一次评定时间的选择是基于现实的选择，因此仅代表一个大致的范围（脑梗死恢复早期）。最后，这是一项来自单中心的前瞻性研究，样本量有限，SAFE联合EDC-MEPs预测方法需要大样本多中心研究进一步验证。