基于儿童营养相关指标的反复呼吸道感染预测模型构建与验证

胡冠琼，贾秀媚，黄君林

温州医科大学附属第一医院 儿童门急诊科，浙江 温州 325015

呼吸道感染是世界范围内的常见病，尤其是在中低收入国家，这些感染是儿童死亡的主要原 因[1-2]。反复呼吸道感染通常会延长恢复期，导致自身免疫性疾病和败血症等并发症发生。在中国反复呼吸道感染罹患率可达30%[3]，这归因于局部或全身宿主防御的缺陷，以及由结构功能或环境引起的肺部疾病等，这些因素可能影响儿童对病原微生物的抵抗力。同时一些文献[4-5]也证实家庭特征、环境因素、免疫功能降低、出生情况等为反复呼吸道感染的相关因素。随着对该疾病的研究深入，营养因素成为国内外学者关注的热点，维生素是生命不可或缺的营养物质，大多数维生素对维持正常代谢和免疫功能至关重要。机体生理功能可能受维生素的影响，疾病状态也可能影响维生素的水平。既往研究显示[6-7]，在各种感染状况下，血浆中维生素浓度会发生变化，且在呼吸道感染中使用维生素进行治疗和预防在一定程度上可改善临床症状；TABATABAEIZADEH等[8]指出在儿童反复呼吸道感染活动期，维生素水平可能与C反应蛋白水平变化相关，后者是反复呼吸道感染活动期的重要参考指标。鉴于上述情况，笔者团队开展一项研究，确定可能影响儿童反复呼吸道感染的相关因素。

1 对象和方法

1.1 对象 纳入标准：①符合呼吸道感染诊断标准[9]；②年龄0～12岁；③临床资料完整。排除标准：①先天性疾病、哮喘、过敏性疾病者；②近期使用激素、免疫抑制剂类药物；③合并严重并发症，如心力衰竭、呼吸衰竭等。共纳入温州医科大学附属第一医院2018年1月至2020年3月收治的283例呼吸道感染患儿为研究对象，随机选取70%（198例）的患者作为训练集，30%（85例）患者作为测试集。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基本资料采集：收集患儿人口学特征（年龄、性别、病程、体质量指数等）、出生情况（出生方式、出生体质量等）、生活方式（户外活动时间、睡眠时间、母乳喂养时间）。

1.2.2 营养相关指标：抽取清晨空腹静脉血20 mL， 采用BNH3400型元素测试分析仪以原子吸收光谱分析法测定血清锌、铁、钙、镁含量；采用液相色谱仪（SY-5060型）测定血清维生素A、D水平；抽取空腹静脉血2 mL，采用美国贝克曼全血细胞计数分析仪（AU5800）测量白细胞计数、血红蛋白含量。

1.2.3 随访：均接受规范化治疗，随访观察1 年，记录反复呼吸道感染发生情况。反复呼吸道感染定义[10]：1年以内患上、下呼吸道感染的次数超过了同龄正常儿童（上呼吸道感染：0～2岁＞7次/年， 3～5岁＞6次/年，6～14＞5次/年，下呼吸道感染，0～2岁＞5次/年，3～5岁＞4次/年，6～14＞4次/ 年）的范围。

1.2.4 预测模型建立和构建：①单因素分析：对训练集患儿是否出现反复呼吸道感染与人口学特征、出生情况、生活方式和营养相关指标危险因素行单因素分析，筛选与反复呼吸道感染发生有相关性的因素；②多因素Logistic回归分析：将筛选后各独立因素绘制风险预测模型的列线图；③对预测模型进行验证：采用Bootstrap抽样法重复抽样1 000次，绘制校准曲线并计算一致性指数（C-index） 及95%CI，对模型进行内部验证；采用决策曲线分析基于儿童营养相关指标的Nomogram模型临床净收益；使用构建的模型测试集组患儿进行外部验证，计算模型的敏感度、特异度和准确率。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS22.0统计学软件分析。计量资料均符合正态分布，采用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用例（%） 表示，采用χ2检验；危险因素用单因素分析和 Logistic回归分析。使用R 3.6.1 建立反复呼吸道感染风险Nomogram图预测模型和绘制决策曲线（基于rmda库），并用C-index量化模型预测性能，使用构建的模型测试集组进行外部验证，计算模型的敏感度、特异度和准确率。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练集反复呼吸道感染情况 截至随访时间2021年4月1日无失访，训练集198例患儿中，反复感染58例（29.29%），非反复感染140例（70.71%）。

2.2 训练集两组患儿一般资料比较 两组慢性呼吸系统疾病家族史比例、出生体质量、户外活动时间、母乳喂养时间对比差异有统计学意义（P＜0.05）；性别、年龄、体质量指数、居住地、出生方式、是否窒息、睡眠时间对比差异无统计学意义 （P＞0.05），见表1。

表1 训练集两组患儿一般资料比较

2.3 训练集两组营养相关指标对比 两组血红蛋白、维生素A、维生素D对比差异有统计学意义（P＜0.05）；白细胞计数、血清锌、铁、钙、镁对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 训练集两组营养相关指标对比（）

表2 训练集两组营养相关指标对比（）

2.4 训练集患儿反复呼吸道感染相关因素Logistic 回归分析 多因素Logistic回归分析显示，出生体质量提高（OR=0.995，P=0.004）、户外活动时间延长（OR=0.630，P=0.003）、血红蛋白水平升高（OR=0.846，P＜0.001）、维生素A水平升高（OR= 0.437，P＜0.001）、维生素D水平升高（OR=0.938，P=0.007）为患儿反复呼吸道感染的保护因素，见表3、表4。

表3 训练集反复呼吸道感染发生的相关因素Logistic回归分析的赋值表

表4 训练集患儿反复呼吸道感染相关因素的Logistic回归分析

2.5 基于训练集列线图模型的构建与评估 将训练集中患儿反复呼吸道感染的独立相关因素纳入列线图模型，预测反复呼吸道感染相关因素的C-index为0.869（95%CI=0.818～0.920），平均绝对误差为0.055，校正曲线显示列线图模型预测患儿反复呼吸道感染发生与实际观察的相关性较好，见图1-2。

图1 患儿反复呼吸道感染的预测列线图

2.6 含营养相关指标的决策曲线分析 通过决策曲线分析评估两组预测模型的临床收益，当含营养相关指标模型预测患儿反复呼吸道感染的值为0～0.59时，可提供附加临床收益，见图3。

图3 含营养相关指标的决策曲线

2.7 预测模型的外部验证效果 85例测试集中25例反复感染，60例非反复感染，预测模型的敏感度为92.00%（23/25），特异度为96.67%（58/60），准确率为95.29%（81/85）。

3 讨论

尽管呼吸道感染在本质上是病毒性的，但其为抗生素滥用的主要来源，并给护理工作带来了沉重的负担。儿童反复呼吸道感染是成年哮喘的重要危险因素，资料显示[11]，全世界每年约400多万人死于此病，且为6岁以下儿童患病和死亡的主要原因，在发达国家[12]，高达25%的1岁以下儿童及18%的1～4岁儿童患反复呼吸道感染，我国反复上呼吸道感染患儿日就诊量占呼吸系统疾病日门诊量的比例高达10%～20%[13]，且呼吸道感染病死率比其他原因导致的病死率高出约10倍。国内一项横断面调查显 示[14]，277 064名0～14岁的儿童中21.3%出现反复呼吸道感染；ESPOSITO等[15]研究中显示，33.0%儿童发生反复呼吸道感染；本研究结果显示，29.29%患儿出现反复呼吸道感染，说明儿童反复呼吸道感染仍不可忽视。随着人们关注度的提高，除出生情况、生活方式等因素外，营养相关因素对儿童反复呼吸道感染的影响也逐步受到重视。

图2 患儿反复呼吸道感染的校正曲线

本研究中，两组慢性呼吸系统疾病家族史比例、母乳喂养对比差异有统计学意义，但未纳入多因素分析，因母乳喂养知识的推广和普及使更多家庭重视母乳喂养，这可能导致母乳喂养这一因素不再影响患儿反复呼吸道感染。其次，本地区对儿童反复呼吸道感染的重视及对危险因素筛查，早期积极干预并予以疾病健康相关知识宣教，使具有慢性呼吸系统疾病家族史患儿家庭成员对疾病的认知度提高，更注重日常生活，有效预防反复呼吸道感染发生。

儿童呼吸道感染是多种因素综合作用的结果，低出生体质量一直被认为是影响儿童反复呼吸道感染的相关因素，ZASADA等[16]研究显示，与正常出生体质量儿童相对，超低出生体质量儿反复呼吸道感染概率明显提高（11%vs.31%，P=0.03）；除此之外，国内学者[17]证实户外活动时间（≤5 h/周）是儿童反复呼吸道感染的危险因素（OR=1.069，95%CI= 1.196～2.192）；在生化指标方面，血红蛋白水平与学龄前儿童反复呼吸道感染发生率呈负相关[18]。本研究显示，出生体质量高、户外活动时间长、血红蛋白水平高是儿童反复呼吸道感染的保护因素。感染或炎症会影响铁状态，阻止铁从储存池中释放导致缺铁性红细胞生成而下调血红蛋白水平；出生体质量较低者体质相对较差，抵抗力的降低可增加反复呼吸道感染发生风险，而适当的户外活动能增强体质，减少反复呼吸道感染发生概率。

营养因素通过影响机体免疫状态对儿童反复呼吸道感染起着重要作用，最近已经量化了归因于孕产妇和儿童不良的全球儿童疾病负担。维生素A是脂溶性维生素的典型代表，我国儿童维生素A缺乏症的患病率达34%，农村地区患病率更高[19]，维生素A缺乏症在临床上无典型症状，但可通过影响免疫功能而使儿童反复呼吸道感染风险增加这一点在既往的研究中[20]已得到证实，且ZHANG等[21]的研究中也指出维生素A的缺乏与反复呼吸道感染患儿的疾病活动呈正相关。本研究中维生素A水平升高为患儿反复呼吸道感染的保护因素。其原因可能是维生素A缺乏时，各气管及肺泡中黏液减少，上皮细胞鳞状化生，而上皮细胞均使机体增加了反复呼吸道感染的机会。除维生素A外，维生素D在儿童反复呼吸道感染中也具有重要作用。维生素D缺乏被认为是与整个生命过程传染性炎症疾病有关的因素，可导致钙磷代谢异常。反复呼吸道感染可导致机体处于应激状态，营养储备耗尽，目前的研究均显示血清25（OH）D越低，罹患上呼吸道感染的概率也越大[22]；一项荟萃分析显示[23]，血清25羟维生素D3每降低1个标准差，反复呼吸道感染的发生风险就会增加46%。本研究显示，维生素D水平升高为患儿反复呼吸道感染的保护因素。维生素D可通过对钙、磷水平的调节作用增强呼吸道管壁纤毛运动，提升巨噬细胞吞噬能力，以增加呼吸道抗炎作用。可以推测出，积极适当补充维生素D，可降低儿童反复呼吸道感染发生风险。这也提示补充维生素A、D有益于儿童的康复，同时提示临床工作者，应将营养融入儿童保健的其他方面，并提高公众对儿童营养的认知。

列线图是基于多因素统计模型个体临床事件发生概率的可视化图形工具，能直观、简单、有效地为临床医师对儿童反复呼吸道感染的预防和治疗提供指导意见。本研究基于营养相关指标建立的儿童反复呼吸道感染预测模型，区分度和预测效能检验结果皆较好，易于临床高效筛选高危患儿并及时采取合理的干预措施，为临床进行个体化诊疗、疾病预防提供参考依据，具有实际推广应用价值。且决策曲线分析显示，含有维生素A、D营养指标的模型能更好预测儿童反复呼吸道感染发生风险，进一步说明本研究构建的预测模型具有一定的应用价值。

出生体质量增加、户外活动时间延长、血红蛋白水平升高、维生素A、维生素D水平升高为儿童反复呼吸道感染的保护因素，含维生素A、维生素D营养指标构建的Nomogram模型可提高预测儿童反复呼吸道感染的准确性。但儿童免疫系统处于不断发育的过程，其免疫功能也在不断完善，随着年龄的增长，机体对维生素的需求量也具有明显的差别，本研究未对不同年龄分组研究且样本量相对较少，导致统计结果具有一定的局限性，后期将扩大样本量，对不同年龄阶段进行分组研究，以进一步探索儿童反复呼吸道感染的潜在因素以及可能的潜在分子机制。