温阳止涕汤治疗肺气虚寒型慢性鼻窦炎的临床研究

徐鑫铭,蔡纪堂,李静波,王俊杰,吴紫陆

(1.河南中医药大学第二临床医学院,河南 郑州 450002;2.河南省中医院耳鼻喉科,河南 郑州 450002)

慢性鼻窦炎是指发生于鼻腔、鼻窦黏膜的炎性疾病[1]，临床表现为鼻塞、流脓涕、头目胀痛、嗅觉减退等，易引起记忆力下降、注意力难以集中等症状，对患者的工作、生活产生严重影响[2]。研究表明，慢性鼻窦炎的发病率高达8%左右[3]，其病因及发病机制复杂，是机体内外因素相互作用的结果[4]。现阶段慢性鼻窦炎以糖皮质激素、大环内酯类药物、黏液溶解促排剂等药物治疗为主，但存在副作用大、长期疗效较差等问题[5]。

近年来，中医药在慢性鼻窦炎的治疗上取得较好疗效。温阳止涕汤是全国第二批名老中医蔡福养教授总结自身60余年临床经验，结合苍耳子散(出自《济生方》)和温肺止流丹(出自《辨证录》)发展而来，具有温阳益气，开窍排痰之功，前期临床观察到其治疗慢性鼻窦炎效果颇佳[6]，但尚未进行系统临床研究。本次研究观察温阳止涕汤治疗肺气虚寒型慢性鼻窦炎的临床疗效并探讨其可能机制，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2021年5月至8月在河南省中医院耳鼻喉科门诊就诊的肺气虚寒型慢性鼻窦炎患者160例,采取随机数字表法分为治疗组、对照组各80例。治疗组男44例,女36例;年龄16～74岁,平均年龄(36.2±3.6)岁;病程3.5月至32.8 a,平均病程(20.6±2.1) a;对照组男42例,女38例;年龄15～75岁,平均年龄(36.4±3.8)岁;病程3.8月至36.8 a,平均病程(19.2±1.8) a。2组患者一般资料比较,无统计学差异(P>0.05),具有可比性。研究期间,治疗组、对照组分别脱落2、4例。本研究通过河南省中医院医学伦理委员会批准(伦理批号:1205-01)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》中慢性鼻窦炎的诊断标准[2]。①主要症状:鼻塞,黏性或黏脓性鼻涕。②次要症状:头面部胀痛,嗅觉减退或丧失。③鼻内镜检查发现来源于中鼻道、嗅裂的黏脓性分泌物。④病程超过12周。

1.2.2 中医辨证标准 参照中国中医药出版社“十三五”教材《中医耳鼻咽喉科学》“鼻渊”肺气虚寒型辨证标准[7]。①主症:鼻塞、黏白涕、嗅觉减退。②次症:头昏头胀、气短乏力、面色苍白、自汗畏风。③舌脉：舌质淡,苔薄白,脉缓弱。④体征:鼻腔黏膜淡红肿胀,中鼻甲肥大或息肉样变,中鼻道可见黏性分泌物。符合2项主症2项次症结合舌脉、体征即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合西医诊断标准及中医辨证标准;②年龄15～75岁;③入组前15 d未使用慢性鼻窦炎治疗药物;④自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并严重心、肝、肾功能不全者;②妊娠及哺乳期患者;③研究期间使用其他治疗慢性鼻窦炎药物者;④合并严重鼻中隔偏曲、鼻息肉或鼻部肿瘤者;⑤合并严重心脑血管疾病、肿瘤、精神心理障碍者。

1.5 脱落标准

①依从性差;②中途退出;③数据收集不全;④失访。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组:桉柠蒎肠溶软胶囊(北京九和药业有限公司,批号:600133,每粒0.3 g)口服,每次1粒,每日2次;糠酸莫米松鼻喷雾剂(浙江仙琚制药股份有限公司,批号:200062,每喷50 μg)喷鼻,每次2喷,每日1次。

治疗组:温阳止涕汤局部透药。组成:桂枝12 g,巴戟天12 g,炮附子6 g,干姜6 g,人参10 g,桔梗10 g,苍耳子9 g,冰片9 g,白芷9 g,细辛3 g,辛夷9 g,甘草6 g,由河南省中医院药房熬制成100 mL，过滤、杀菌、浸泡棉片。使用浸泡过药液的棉片对鼻腔进行局部填塞15～20 min后将棉片取出,每日1次。用药同时在护士引导下利用胸腔共振发“轰”“嘛”“嗡”3个音节,每次10 min,共做30 min。

2组疗程均为28 d。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床疗效观察 治疗前后参照《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》[2]评估2组患者临床疗效。完全控制:治疗后鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面目胀痛、嗅觉减退或丧失等症状完全消失。部分控制:治疗后症状未完全衰退。无效:治疗后症状无明显改善。

2.2.2 视觉模拟量表(Visual analogue scale,VAS)评分[8]治疗前后使用VAS量表观察并记录患者对病情严重程度进行的主观评价,轻度:0～3分;中度:4～7分;重度:8～10分。

2.2.3 中医证候评分 治疗前后根据《中医耳鼻咽喉科学》肺气虚寒型辨证要点[7]：鼻塞、黏白涕、嗅觉减退、气短乏力、自汗畏风症状评分,分值按无、轻、中、重分别记为0、1、2、3分,评分越高,症状越严重。

2.2.4 鼻窦CT Lund-Mackay评分[9]治疗前后观察并记录患者鼻窦CT Lund-Mackay评分:分左右两侧,每侧上颌窦、额窦、蝶窦、前组筛窦、后组筛窦根据其有无浑浊记0～2分,每侧窦口鼻道复合体根据其有无阻塞记0～2分,共0～24分，评分越高，症状越明显。

2.2.5 糖精试验 治疗前后观察并记录2组患者鼻黏液纤毛清除速度、清除率。取端坐位,鼻镜下清除鼻腔分泌物,于鼻甲内侧黏膜表面放置直径0.5～1.0 mm糖精颗粒,嘱患者以2次·min-1速度吞咽,记录放置糖精颗粒至感觉到甜味的时间(即糖精时间),使用长卷棉签插至鼻咽后壁,测量糖精放置点到咽后壁的距离。鼻黏液纤毛清除速度=糖精放置点到咽后壁的距离/糖精时间；鼻黏液纤毛清除率=成人正常糖精时间(10 min)/患者实际糖精时间×100%。

2.2.6 ELISA法检测血清炎性因子及免疫调节因子水平 治疗前后抽取患者晨起空腹静脉血5 mL,室温静置1 h,转速3 000 r·min-1、离心半径8 cm、离心20 min,留取上层血清,置入-80 ℃冰箱待检。采用ELISA法检测血清白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P31338R)、白细胞介素-33(Interleukin-33,IL-33)(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P31365R)、白细胞介素-37(Interleukin-37,IL-37)(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P31368R)、可溶性T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域1(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 1,sTim1)(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P31218R)、可溶性T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 3,sTim3)(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P31228R)、可溶性T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域4(Soluble T cells immunoglobulin and mucin domain 4,sTim4)(上海创祥生物科技有限公司,货号:CX0596)水平。具体步骤严格按照试剂盒说明书操作,检测仪器为美国Thermo酶标仪,型号:Varioskan。

2.2.7 不良反应观察 观察并记录2组患者研究期间出现的不良反应，包括鼻出血、鼻溃疡、腹泻及皮疹。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者临床疗效比较

结果见表1。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of the clinical efficacy between the 2 groups

3.2 2组患者治疗前后VAS评分比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后VAS评分比较Table 2 Comparison of the VAS scores before and after treatment between the 2 groups

3.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores before and after treatment between the 2 groups

3.4 2组患者治疗前后鼻窦CT Lund-Mackay评分比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后Lund-Mackay评分比较Table 4 Comparison of the Lund-Mackay scores before and after treatment between the 2 groups

3.5 2组患者治疗前后糖精试验结果比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后糖精试验结果比较Table 5 Comparison of saccharin test results before and after treatment between the 2 groups

3.6 2组患者治疗前后血清炎性因子水平的比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后血清炎性因子水平比较Table 6 Comparison of the serum inflammatory factor levels before and after treatment between the 2 groups

3.7 2组患者治疗前后血清免疫调节因子水平比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后血清免疫调节因子水平比较Table 7 Comparison of the serum immunomodulators before and after treatment between the 2 groups

3.8 2组患者不良反应比较

治疗期间,2组均未发生明显不良反应。

4 讨论

慢性鼻窦炎是发生于鼻腔及鼻窦的慢性炎性疾病，其病因复杂，多与鼻腔解剖结构异常、感染、纤毛运动障碍、变应原刺激、免疫信号通路失衡等有关[10]，纤毛运动障碍可导致纤毛清除功能减弱或消失，引发鼻窦内大量病原微生物堆积、繁殖，从而引起鼻窦炎。目前，慢性鼻窦炎主要采用药物治疗、手术治疗及物理疗法。西药治疗副作用大，且存在短期内有效但在长期疗效方面欠佳等问题。激素是慢性鼻窦炎一线药物，糠酸莫米松鼻喷雾剂是其常用外用药物，可一定程度抑制鼻黏膜炎症，但长期使用可能引起鼻部瘙痒、溃疡、出血等现象。桉柠蒎肠溶软胶囊为黏液溶解促排剂，可改善黏膜表面的纤毛运动功能，增加黏液移动速度，加快痰液排出，但其只能作为辅助治疗药物，且长期使用可导致胃肠道不适。慢性鼻窦炎归属于中医学“鼻渊”范畴[11]。鼻窦炎有实证、虚证之分，蔡福养教授结合多年临床经验，认为慢性鼻窦炎多属于虚证，久病体弱或病后失养致肺气虚寒、肺卫不固，易为邪犯，且鼻为肺之窍，肺失宣降，气机停滞，湿聚为涕，易留滞鼻窍而为病，故临床上肺气虚寒为慢性鼻窦炎较常见的类型，治以温肺止涕，使气机调畅、阴阳平衡，方用蔡福养教授经验方温阳止涕汤。方中桂枝、巴戟天为君，温通经脉，助阳化气，使阳气得复则气机得宣，气机宣畅则水液代谢得复；人参补益肺脾之气，促进肺气宣降功能的恢复，干姜、炮附子温中散寒，温肺化饮，推动水液运行，促进涕液排出，桔梗宣肺排痰利咽，共为臣药；冰片、苍耳子、细辛、辛夷、白芷为佐药，开窍排痰，促进涕液排出；甘草调和诸药。全方共奏温阳益气排涕之功。温阳止涕汤局部用药可使药物直接作用于鼻腔黏膜，促进纤毛摆动，推动涕液排出，配合蔡福养教授自创的导引吐纳方法，通过胸腔共振，增强肺的宣降功能，促进气机运动，加速排涕。本研究发现温阳止涕汤配合导引吐纳能显著提高肺气虚寒型慢性鼻窦炎患者鼻黏膜纤毛清除速度及清除率。炎性因子及免疫调节因子失衡与慢性鼻窦炎的发生密切相关[12-13]。Tim1、Tim3、Tim4是T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域(T cells immunoglobulin and mucin domains，Tims)家族的成员。Tim3通过作用于多种细胞类型来调节机体免疫反应[14-15]，可有效调节T细胞凋亡以及免疫耐受过程，Tim3表达的失衡可能导致过度或被抑制的炎症反应[16-17]。Tim1在B细胞群表面表达，参与炎症过程，拮抗Tim1表达可降低机体炎症反应[18]。Tim4作为Tim1的内源性配体，主要在抗原递呈细胞上表达，Tim4/Tim1相互作用可影响炎性反应的发生、发展[19-20]。sTims是Tims在血清中存在的可溶性分子形式[21]。IL-17作为促炎细胞因子，能够诱导炎症因子产生，促进炎症因子分泌，加重炎症反应，在慢性鼻窦炎的发病中具有重要作用[22-23]。IL-33具有多种免疫效应，与感染性疾病的非特异性免疫反应有关[24]，越来越多的研究表明，IL-33在自身免疫和炎症疾病中发挥至关重要作用[25]。IL-37是重要的抗炎细胞因子，对炎症反应起负向调节作用[26]，其广泛作用于全身多种炎性介质，在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病中作用明显[27]。本研究表明治疗后治疗组患者血清sTim1、sTim3、sTim4、IL-17、IL-33显著降低，IL-37明显升高，提示温阳止涕汤具有抑制炎性因子分泌、调节机体免疫，改善机体内环境的作用。

综上，温阳止涕汤可有效降低肺气虚寒型慢性鼻窦炎患者血清炎性因子IL-17、IL-33和免疫调节因子sTim1、sTim3、sTim4的水平，提高血清IL-37水平，改善患者临床症状，疗效显著，且安全性高。不足之处在于研究方法局限，缺少远期疗效观察，今后的研究中将完善随访，观察长期疗效及复发情况，进一步明确其作用机制。