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氯沙坦钾的合成工艺研究

2022-03-11曾罗生保胡华南

广州化工 2022年4期
关键词:酰基联苯氯沙坦

吴 剑,郭 鹏,曾罗生保,胡华南

(九江学院化学化工学院,江西 九江 332005)

氯沙坦钾作为第一个临床非肽类血管紧张素II(AngII)受体阻断药,是首批上市的沙坦类抗高血压类药物[1]。氯沙坦钾由美国默克和杜邦公司联合研发的,1995年4月获得美国FDA批准上市。因为氯沙坦钾服药方便、降压效果显著、对肾功能影响小等优点,是一种安全的高效降压药物[2],上市十几年来,氯沙坦钾在全球沙坦类药物销售中依然名列榜首。

目前,氯沙坦的制备方法主要有以下三种:

(1)以联苯四氮唑为中间体,即2-氰基-4′-溴甲基联苯(2)与叠氮钠反应生成联苯四氮唑,用三苯甲基氯取代、溴化反应后得到5-(4-溴甲基联苯-2-基)-4-三苯甲基-H-四唑,然后与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑进行N-烷基化反应,最后经还原和脱保护反应得氯沙坦[3-5]。

(2)Suzuki偶联法:2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与对溴苄溴反应制得[3-(4-溴-1-苄基) -2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]甲醛,再与N-三苯甲基-2-(1H-四氮唑5-基)苯硼酸反应生成三苯基氯沙坦,然后再经还原和脱保护基反应得氯沙坦[6-7]。

(3)以2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑2和2-氰基-4′-甲基联苯3为原料,经过N-烷基化、NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦[8-11]。

方法(1)和(2)均都先合成四氮唑环,都需要对四唑环保护与脱保护过程,步骤长,收率不高。方法(3)生产工艺简单,产品质量稳定,路线较短,收率较高,已实现工业化。但在四唑化过程中叠氮化钠用量较大,产品色泽差,需经多次脱色等缺点。本文在方法(3)的基础上,参考文献[8-11]方法,以2和3为原料,依次经过N-烷基化、NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦,最后与氢氧化钾成盐得到氯沙坦钾(Fig.1),总收率75.7 %。

图1 氯沙坦钾的合成路线Fig.1 The synthesis route of Losartan Potassium

1 实 验

1.1 仪器与药品

XT-4A型显微镜熔点测定仪(温度计未校正),气相色谱采用Agilent 7890B型仪器测定,高效液相色谱采用Shimadzu LC-10AT型仪器测定,Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3溶剂,TMS作内标),LC-MS采用Finnigan DECAX-30000 LCQ DecaXP plus。

2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑和2-氰基-4′-甲基联苯购自浙江天宇药业股份有限公司,其他试剂均为分析纯。

1.2 化合物5的制备

将氢氧化钠(22 g)和水(230 mL)加入到1000 mL的三口烧瓶中,搅拌溶解,升温至20~30 ℃,再依次加入甲苯 (450 mL),咪唑醛2(75 g,0.40 mol),氰基溴联苯3(115 g,0.42 mol)和四丁基溴化铵(9 g,0.028 mol),在20~30 ℃保温8 h(HPLC检测,咪唑醛残余≤0.5%)。反应结束后,分液,除去水层,有机层依次用5%氢氧化钠水溶液(230 mL)和水(230 mL)洗涤,室温下,缓慢加硼氢化钠(14 g,0.38 mol)和甲醇(70 mL)后,升温至50~60 ℃搅拌反应6 h(HPLC检测化合物4残余≤1.0%)。反应结束后,加入水(230 mL),搅拌 30 min,冰浴冷却1 h,析出产品,过滤,滤饼水洗后,得到约188 g湿品。湿品用甲苯(130 mL)和水(230 mL)打浆,控温0~10 ℃搅拌2 h,再过滤,干燥,得到化合物5(144 g),收率为94%,m.p.159~161 ℃,1H NMR δ:7.75(d,J =7.8 Hz,1H),7.65 (t,J=8.1 Hz,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,2H),7.47 (m,2H),7.12(d,J=8.1 Hz,2H),5.37(s,2H),4.51(s,2H),3.82 (s,1H),2.58 (t,J=4.2 Hz,2H),1.65 (m,2H),1.31(m,2H),0.87(t,J=6.0 Hz,3H);ESI-MSm/z:380.6[M+H]+。

1.3 氯沙坦的制备

将甲苯(350 mL)、N-甲基吡咯烷酮(60 mL)、化合物5(120 g,0.31 mol)、叠氮化钠(60 g,0.92 mol),和三乙胺盐酸盐(129.6 g,0.94 mol)依次加入2000 mL的三口烧瓶中,升温至95~102 ℃保温反应40 h(HPLC检测化合物5残余≤2.5%为止)。反应结束,冷却至室温,加入12%氢氧化钠水溶液,调pH=10~11,搅拌 1 h,分液,除去水层,有机层用饱和食盐水(2 × 500 mL) 洗涤,用 6 mol/L盐酸调至 pH =3.5,室温搅拌1 h,抽滤,滤饼依次用乙酸乙酯(2 × 1000 mL) 和水(2 × 100 mL) 洗涤,50 ℃真空干燥得氯沙坦(119 g),收率为91%,m.p.180~182 ℃,1H NMR δ: 16.0(br,1H),7.64(m,2H),7.55 (d,J=9.0 Hz,2H),7.09(dd,J=8.1 Hz, 8.1 Hz,4H),5.23 (s,2H),4.33(s,2H),2.49(t,J=7.0 Hz,2H),1.43 (m,2H),1.25 (m,2H),0.80(t,J=7.2 Hz,3H); ESI-MSm/z: 421.1[M+H]+。

1.4 氯沙坦钾的制备

将异丙醇(500 mL)和氯沙坦(95 g,0.22 mol)1000 mL的三口烧瓶中,升温至35~40 ℃,滴加50%氢氧化钾水溶液,调pH=9.5~10.0,反应2 h,加8 g活性炭脱色1 h,过滤,滤渣用异丙醇(60 mL)淋洗,滤液减压蒸馏,蒸馏结束,加入正庚烷(90 mL),打浆后,降至室温析晶,过滤,滤饼用正庚烷(90 mL)淋洗,得到的湿品约99 g,30 ℃以下真空干燥4 h,再升温至45~50 ℃真空干燥4 h,直至水分小于0.5%,得氯沙坦钾(90 g),收率为88.5%,m.p.267~270 ℃,1H NMR δ:7.49(m,2H),7.44 (m,2H),7.09(dd,J=8.1 Hz,8.1 Hz,4H),5.20 (s,2H),4.41(s,2H),2.50(t,J=7.8 Hz,2H),1.52 (m,2H),1.29 (m,2H),0.82(t,J=7.2 Hz,3H)。

2 结 论

以2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑和2-氰基-4′-溴甲基联苯为原料,依次经过NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦,最后与氢氧化钾成盐得到氯沙坦钾1。2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑和2-氰基-4′-溴甲基联苯的最佳摩尔比为1.0:1.1,四唑化反应中叠氮化钠3.0eq,得到氯沙坦钾1,总收率 75.7%。该方法生产工艺简单,操作简便,产品质量稳定,收率高,适合工业化生产。

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