氯沙坦钾的合成工艺研究

吴 剑，郭 鹏，曾罗生保，胡华南

(九江学院化学化工学院，江西 九江 332005)

氯沙坦钾作为第一个临床非肽类血管紧张素II(AngII)受体阻断药，是首批上市的沙坦类抗高血压类药物[1]。氯沙坦钾由美国默克和杜邦公司联合研发的，1995年4月获得美国FDA批准上市。因为氯沙坦钾服药方便、降压效果显著、对肾功能影响小等优点，是一种安全的高效降压药物[2]，上市十几年来，氯沙坦钾在全球沙坦类药物销售中依然名列榜首。

目前，氯沙坦的制备方法主要有以下三种：

(1)以联苯四氮唑为中间体，即2-氰基-4′-溴甲基联苯(2)与叠氮钠反应生成联苯四氮唑，用三苯甲基氯取代、溴化反应后得到5-(4-溴甲基联苯-2-基)-4-三苯甲基-H-四唑，然后与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑进行N-烷基化反应，最后经还原和脱保护反应得氯沙坦[3-5]。

(2)Suzuki偶联法：2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与对溴苄溴反应制得[3-(4-溴-1-苄基) -2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]甲醛，再与N-三苯甲基-2-(1H-四氮唑5-基)苯硼酸反应生成三苯基氯沙坦，然后再经还原和脱保护基反应得氯沙坦[6-7]。

(3)以2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑2和2-氰基-4′-甲基联苯3为原料，经过N-烷基化、NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦[8-11]。

方法(1)和(2)均都先合成四氮唑环，都需要对四唑环保护与脱保护过程，步骤长，收率不高。方法(3)生产工艺简单，产品质量稳定，路线较短，收率较高，已实现工业化。但在四唑化过程中叠氮化钠用量较大，产品色泽差，需经多次脱色等缺点。本文在方法(3)的基础上，参考文献[8-11]方法，以2和3为原料，依次经过N-烷基化、NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦，最后与氢氧化钾成盐得到氯沙坦钾(Fig.1)，总收率75.7 %。

图1 氯沙坦钾的合成路线Fig.1 The synthesis route of Losartan Potassium

1 实 验

1.1 仪器与药品

XT-4A型显微镜熔点测定仪(温度计未校正)，气相色谱采用Agilent 7890B型仪器测定，高效液相色谱采用Shimadzu LC-10AT型仪器测定，Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3溶剂，TMS作内标)，LC-MS采用Finnigan DECAX-30000 LCQ DecaXP plus。

2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑和2-氰基-4′-甲基联苯购自浙江天宇药业股份有限公司，其他试剂均为分析纯。

1.2 化合物5的制备

将氢氧化钠(22 g)和水(230 mL)加入到1000 mL的三口烧瓶中，搅拌溶解，升温至20～30 ℃，再依次加入甲苯 (450 mL)，咪唑醛2(75 g，0.40 mol)，氰基溴联苯3(115 g，0.42 mol)和四丁基溴化铵(9 g，0.028 mol)，在20～30 ℃保温8 h(HPLC检测，咪唑醛残余≤0.5%)。反应结束后，分液，除去水层，有机层依次用5%氢氧化钠水溶液(230 mL)和水(230 mL)洗涤，室温下，缓慢加硼氢化钠(14 g，0.38 mol)和甲醇(70 mL)后，升温至50～60 ℃搅拌反应6 h(HPLC检测化合物4残余≤1.0%)。反应结束后，加入水(230 mL)，搅拌 30 min，冰浴冷却1 h，析出产品，过滤，滤饼水洗后，得到约188 g湿品。湿品用甲苯(130 mL)和水(230 mL)打浆，控温0～10 ℃搅拌2 h，再过滤，干燥，得到化合物5(144 g)，收率为94%，m.p.159～161 ℃，1H NMR δ:7.75(d，J =7.8 Hz，1H)，7.65 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.51(d，J=7.8 Hz，2H)，7.47 (m，2H)，7.12(d，J=8.1 Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.51(s，2H)，3.82 (s，1H)，2.58 (t，J=4.2 Hz，2H)，1.65 (m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，J=6.0 Hz，3H)；ESI-MSm/z:380.6[M+H]+。

1.3 氯沙坦的制备

将甲苯(350 mL)、N-甲基吡咯烷酮(60 mL)、化合物5(120 g，0.31 mol)、叠氮化钠(60 g，0.92 mol)，和三乙胺盐酸盐(129.6 g，0.94 mol)依次加入2000 mL的三口烧瓶中，升温至95～102 ℃保温反应40 h(HPLC检测化合物5残余≤2.5%为止)。反应结束，冷却至室温，加入12%氢氧化钠水溶液，调pH=10～11，搅拌 1 h，分液，除去水层，有机层用饱和食盐水(2 × 500 mL) 洗涤，用 6 mol/L盐酸调至 pH =3.5，室温搅拌1 h，抽滤，滤饼依次用乙酸乙酯(2 × 1000 mL) 和水(2 × 100 mL) 洗涤，50 ℃真空干燥得氯沙坦(119 g)，收率为91%，m.p.180～182 ℃，1H NMR δ: 16.0(br，1H)，7.64(m，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.09(dd，J=8.1 Hz， 8.1 Hz，4H)，5.23 (s，2H)，4.33(s，2H)，2.49(t，J=7.0 Hz，2H)，1.43 (m，2H)，1.25 (m，2H)，0.80(t，J=7.2 Hz，3H); ESI-MSm/z: 421.1[M+H]+。

1.4 氯沙坦钾的制备

将异丙醇(500 mL)和氯沙坦(95 g，0.22 mol)1000 mL的三口烧瓶中，升温至35～40 ℃，滴加50%氢氧化钾水溶液，调pH=9.5～10.0，反应2 h，加8 g活性炭脱色1 h，过滤，滤渣用异丙醇(60 mL)淋洗，滤液减压蒸馏，蒸馏结束，加入正庚烷(90 mL)，打浆后，降至室温析晶，过滤，滤饼用正庚烷(90 mL)淋洗，得到的湿品约99 g，30 ℃以下真空干燥4 h，再升温至45～50 ℃真空干燥4 h，直至水分小于0.5%，得氯沙坦钾(90 g)，收率为88.5%，m.p.267～270 ℃，1H NMR δ:7.49(m，2H)，7.44 (m，2H)，7.09(dd，J=8.1 Hz，8.1 Hz，4H)，5.20 (s，2H)，4.41(s，2H)，2.50(t，J=7.8 Hz，2H)，1.52 (m，2H)，1.29 (m，2H)，0.82(t，J=7.2 Hz，3H)。

2 结 论

以2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑和2-氰基-4′-溴甲基联苯为原料，依次经过NaBH4还原和四唑化反应得氯沙坦，最后与氢氧化钾成盐得到氯沙坦钾1。2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑和2-氰基-4′-溴甲基联苯的最佳摩尔比为1.0:1.1，四唑化反应中叠氮化钠3.0eq，得到氯沙坦钾1，总收率 75.7%。该方法生产工艺简单，操作简便，产品质量稳定，收率高，适合工业化生产。