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磺丁基醚-β-环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究

2022-03-11高坤坤高立芳

广州化工 2022年4期
关键词:包合物伏立康环糊精

高坤坤,高 扬,高立芳

(1 兆科药业(合肥)有限公司,安徽 合肥 230088;2 安徽万邦医药科技股份有限公司,安徽 合肥 230601;3 亳州市人民医院,药学部,安徽 亳州 236800)

SBE-β-CD,归属为β-CD多取代衍生物[1]。根据葡萄糖单位不同,可将天然型环糊精,分为3类,即:α类、β类、γ类。环糊精(CD)是一种环状低聚糖化合物,具有特殊的环状中空圆筒型结构,能与某些物质(客体分子)形成包合物,而在一定的温度条件下,客体分子又可以从包合物内溶出、而现药效,因此有提高药物生物利用度的作用。近年来,环糊精在多种制造业中广泛使用,尤其在药物制造业中较为常见。环糊精与难溶性药物结合后,可制成滴眼液、注射液等[2]。虽然研究显示[3],β-CD与预防急性肝损伤(四氯化碳诱导)结合,形成包合物后,其预防效果明显提高。但也有研究显示[4],天然环糊精(未经改造)同肾损伤、药源性肝损伤存在一定的相关性。基于此,现将SBE-β-CD在药物制剂中的应用及安全性研究做如下综述。

α-环糊精

γ-环糊精

β-环糊精

1 磺丁基醚-β-环糊精的结构和理化性质

SBE-β-CD为β-CD衍生物(可离子),最大取代度为21(理论上),但由于存在反应条件等因素影响,其最大取代度明显降低,通常不超过10,常见取代度有4、7等。SBE-β-CD为粉末状(无定形),颜色呈白色或类白色,其水中溶解度在0.50 g/mL以上,30%SBE-β-CD水溶液的PH值在5.4~6.8之间[5-6]。

传统SBE-β-CD的制备合成过程,取决于1,4-丁烷磺内酯摩尔与β-CD摩尔的比值,引起SBE-β-CD的DS范围广,造成SBE-β-CD重现性不高。除此之外,1,4-丁烷磺内酯水解亦可发生(部分水解),有副产物生成,进而降低产物的产率和纯度。因此,学者孙宏晟[7]优化了制备过程:通过控制包和温度、包和时间、投料摩尔比,优化DS重复性,通过FT-IR、DSC、XRPD、1H-NMR等表征包合物,大大提高了SBE-β-CD产率,并且SBE-β-CD的DS、纯度均符合相应质量标准。

2 磺丁基醚-β-环糊精在药物制剂中的应用

目前,在药物制剂中,SBE-β-CD包合复合物的应用较为广泛,如:提高药物溶解度和稳定性等[8-9]。

2.1 提高药物溶解度和稳定性

很多难溶性药物的注射剂中,均有使用SBE-β-CD作赋形剂。伏立康唑(VCZ)具有抗菌效力强、抗菌谱广等特点,但由于缺少局部用药优势,导致其临床应用受限[10]。宋玲等[11]给予健康兔0.5%VCZ滴眼液、0.5%VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液、1.0%VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液,结果显示:应用VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液,能显著提高VCZ在眼部的吸收,同时延长作用时间。非瑟酮是一种类黄酮,具有抗增殖、抗氧化、促凋亡等作用,然而非瑟酮水溶性较低,一定程度上影响了非瑟酮在人体的递送。SBE-β-CD与非瑟酮结合,既能提高络合效率,又能维持非瑟酮的体外抗氧化活性。而且富含非瑟酮SBE-β-CD的结合物的新型可吸入干粉制剂,能提高非瑟酮的水溶性,促进其到达肺深部区域,进而获得满意的治疗效果。

2.2 药物递送

CD以及其复合物,二者可形成聚集体(范围:纳米),使得聚集体稳定性明显提高,进而作用于药物递送系统[12]。 SBE-β-CD与壳聚糖(高分子)形成的NPs,稳定性较好。可见,利用上述的纳米载药技术,能使药物的稳定性大大提高,进而提升药物靶部位浓度。SBE-β-CD的纳米粒,经鼻腔能将DA送至纹状体,进而增加其受体的刺激性。除此之外,SBE-β-CD可视为交联剂,如:聚阳离子乙二醇壳聚糖,且能囊括DA,进而使DA的稳定性大大提高。在药物缓释中,加入 SBE-β-CD,所制备的超分子组装体,能以非共价方式包封拉米夫定、齐多夫定,进而达到药物缓释的效果。

2.3 分离对映异构体

将SBE-β-CD视为选择剂,能选择性分离萃取CPE对映体(有机相内),并将其送至水相内[13]。经模型预测、试验结果,得出最佳分离萃取条件:SBE-β-CD浓度、溶液PH值、反应温度、对映选择性、水相中(R)-CPE分数为0.04 mol/L、6.0、5 ℃、1.25、0.71。而且在毛细管电动色谱法中,视SBE-β-CD为立体选择剂,能分离对映异构体6种。

2.4 降低药物刺激性,掩盖不良气味

毛果芸香碱(亲脂性)是一种长效抗青光眼药物,具有降低眼压的作用,但对眼部的刺激性较强[14-15]。对此,毛果芸香碱与SBE-β-CD形成复合物,可降低毛果芸香碱对眼部的刺激作用,提高患者用药舒适感。另外,挥发油类药物与SBE-β-CD结合形成的包合物,具有掩盖挥发油类药物的不良气味的作用[16]。

2.5 其他应用

安泰酮为神经活性类固醇麻醉剂,水溶性不良。将SBE-β-CD视为安泰酮的赋形剂,结果显示:麻醉速度快速、安泰酮治疗指数提高,且未影响安泰酮的麻醉效果。提示:在安泰酮应用中,使用SBE-β-CD为赋形剂,其安全限度高。此外,基于啮齿类动物体内,见:SBE-β-CD与碘化造影剂结合,具有预防急性肾损伤的效果(造影剂诱发)。并且研究已经证实,添加少量SBE-β-CD,具有预防急性肾损伤的作用[17]。

3 磺丁基醚-β-环糊精的人体安全性研究

3.1 基础肾功能正常的人体

当前,研究已证实,伏立康唑注射剂,用于中至重度肾功能损伤患者中,不会引发急性肾毒性[18]。但是,现今仍未阐明基础肾功能损伤的患者,长期使用注射用伏立康唑,是否对患者肾功能产生影响。以伏立康唑冻干粉针的处方为依据,对其处方进行推动,结果显示:引起人体肾功能不全:SBE-β-CD≥6400 mg。而且伏立康唑,采取静脉注射的方式,其累积剂量较高,是造成肾功能不全的危险因素。除了使用伏立康唑注射剂外,血液系统疾病患者,尤其是HCT患者,在其接受治疗期间,常使用万古霉素、甲氧苄啶等潜在肾毒性药品,可造成患者肾功能不全[19]。并且钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗时间也对肾功能产生影响,造成肾功能降低。

3.2 基础肾功能不全的人体

在基础肾功能不全患者体内,可见SBE-β-CD蓄积。在注射用伏立康唑说明书指出,该药物适用于CrCl≥50 mL/min,而CrCl<50 mL/min宜使用含有SBE-β-CD的伏立康唑祝注射剂。但有研究显示[20],基础肾功能不全患者,应用上述药物后,肾功能无影响。

3.3 肾毒性的研究

人胚胎肾细胞293(HEK-293),是一个衍生自人胚胎肾细胞的细胞系。对HEK-293的细胞毒性进行研究,可用于初步表征药物辅料对人体正常组织、特别是肾组织的生理毒性[21]。三组细胞存活率随磺丁基倍他环糊精钠(SBCD)浓度升高逐渐降低,SBCD浓度10 mg/mL时,孵育24 h后细胞存活率大于80%,各组之间的细胞存活率并未存在显著差异。

智源提供的两批SBCD产品在10 mg/mL时,HEK-293细胞仍有80%以上存活,证明了其较低的细胞毒性。与原研相比,所有数据点均无统计学差异。该实验初步为智源SBCD产品,在用于注射剂辅料时,不会造成生理毒性提供了进一步佐证。

3.4 超大剂量注射安全性

SBCD可作为增强生物相容性、络合剂、增溶剂、渗透剂、稳定剂、片剂或胶囊剂的稀释剂、粘度增加剂和降低水的活性等,用于注射剂、口服固体制剂、眼用制剂、鼻内制剂、吸入剂和外用制剂,还可以作为渗透压剂或增溶剂用于控制制剂等。

因为SBCD分子量较大,所包裹的药物一般都是小分子化合物,一般是1:1应用进行包合[22]。因此,如果后期进行静脉给药的话,环糊精的用量会比真正的发挥疗效的药用量大的多。因此,对SBCD的生物安全性,特别是大剂量注射的安全性考察,显得尤为重要[23]。因此本项研究中,选取了超大剂量的SBCD剂量(3000 mg/kg体重,远远大于常规注射所需浓度)[24],直接注射进动物体内观察动物的生存和主要脏器变化。如此剂量被证实安全,可顺延推测低于此剂量的SBCD的生物安全性也是良好的。综合前期实验中发现的优秀的耐溶血性,可结合在一起得到SBCD大剂量注射的安全性良好的结论。

4 结 语

在药剂学中,SBE-β-CD的主要作用有:提高药物溶剂性;提升药物稳定性;降低药物刺激性,掩盖不良气味。此外,SBE-β-CD还可用于靶向制剂、缓释控制剂等。相比于 β-CD,SBE-β-CD的增溶、包合能力更强,而且具有较高的安全性,弥补了β-CD的肾损伤、水溶性低等不足。并且在临床应用中,SBE-β-CD的安全性高,虽然SBE-β-CD会在基础肾功能不全患者体内蓄积,但目前仍无研究阐明SBE-β-CD会加重肾功能损伤。肾透析患者中,倘若使用CRRT且有一定的超滤速度,应用SBE-β-CD,也不会出现蓄积现象。除此之外,将SBE-β-CD视为某些药物赋形剂中,还具有降低药物毒副作用效果,有助于药物安全性的提高。言而总之,在安全性、理化性质等方面,SBE-β-CD具有明显优势,可在临床多种药物中作为应用较广泛的赋形剂。

然而,当前对SBE-β-CD的相关研究较浅,且存在一定的局限性。具体体现在:(1)引起患者肾功能不全的原因较多,可呈现为多方面,如:具有或潜在肾毒性的药物,影响伏立康唑蓄积量与患者体内的血清肌酐水平的相关关系。因此,宜从不同临床情况下,研究长期使用伏立康唑与患者肾功能变化的相关关系。(2)目前,临床SBE-β-CD的相关试验和研究较少,缺少患者肾组织病理学变化与伏立康唑蓄积量、SBE-β-CD血清浓度的相关性研究。因此,目前还未明确SBE-β-CD蓄积在肾功能不全病情进展的具体作用机制。(3)受到一定客观因素影响,导致部分SBE-β-CD研究的研究周期较短,故尚没有具体研究阐释SBE-β-CD的长期安全性。(4)患者行伏立康唑治疗后,尚未对患者的真菌感染程度予以具体研究和评估。考虑伏立康唑患者真菌感染严重程度与肾功能不全的恶化程度存在相关性。

综上,目前,临床已有研究证实,SBE-β-CD的临床安全性较高,仍需进步探究SBE-β-CD是否存在其他毒性作用,并对其中毒机制进行进一步研究,以便充分掌握SBE-β-CD的安全性特点,确保临床用药安全性。

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