血脂、同型半胱氨酸与帕金森病合并认知障碍相关性

郭 畅，沈慧楠，孙艺萌，王东玉

(1.锦州医科大学 研究生学院，辽宁 锦州 121000；2.东北育才外国语学校，辽宁 沈阳 110000；3.锦州市中心医院 神经内科，辽宁 锦州 121000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常见的以运动症状为主的进行性神经退行性疾病。随着对疾病研究的深入，其非运动症状也得到了广泛关注。认知障碍是PD最常见及严重的非运动症状，早期表现为PD轻度认知障碍(PD mild cognitive impairment，PD-MCI)，晚期进展为PD痴呆(PD dementia，PDD)[1]。一项流行病学调查显示有高达42%的新诊断PD患者符合PD-MCI的标准[2]。一项随访研究表明初诊断PD认知正常的患者，5年后随访PD-MCI的患者达到29%，39%的PD-MCI病例在5年后进展为痴呆，其中59%的PD-MCI病例仅持续1年就转变为PDD[3]。目前认知功能的减退已成为PD致残的重要因素，因此早期识别、预防、改善认知功能损害对提高PD患者生活质量具有重要的临床意义。目前，PD的发病机制尚不明确，近年研究表明，血脂代谢异常、同型半胱氨酸(Hcy)水平升高可能与PD的发生相关[4]；在对PD认知障碍的研究中发现患者血脂异常、Hcy升高[5-6]，这提示血脂、Hcy水平可能与PD认知障碍有关，但目前的相关研究较少。本研究通过测定PD患者的血脂、血清Hcy水平及认知功能，探讨血脂、血清Hcy水平与PD认知障碍程度的相关性。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2019年9月至2021年8月在锦州市中心医院神经内科就诊的PD患者100例纳入PD组，其中男性54例，女性46例，平均年龄(67.38±6.83)岁，病程1～12年。纳入标准：(1)年龄在40～80岁之间；(2)符合中华医学会神经病学分会PD及运动障碍学组PD诊断标准[7]。排除标准：(1)帕金森综合征和帕金森叠加综合征、其他神经系统变性疾病；(2)阿尔茨海默病、血管性痴呆、额颞叶痴呆等其他类型痴呆；(3)严重的其他全身性疾病等导致的认知障碍；(4)严重焦虑、抑郁和精神分裂症等精神疾病；(5)糖尿病、甲状腺疾病等代谢疾病；(6)心、肝、肾功不全，全身重度感染等严重疾病；(7)近3个月服用影响血脂及Hcy水平药物。

选取同时期在本院体检的健康体检者50例纳入对照组，男26例、女24例，平均年龄(65.44±7.87)岁。纳入标准：无PD和PD家族史，体检史均正常。排除标准：同PD组。两组性别、年龄相匹配。所有研究对象均为本地区居民，饮食结构及生活习惯相似，且未服用降脂药物。所有入组者或其家属均为自愿并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1神经心理评估及亚组分组 本研究分别采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale, HA-MA)评估PD患者的抑郁和焦虑；采用蒙特利尔认知评价量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)评估认知功能。评分标准：≥26分为PD认知正常(Parkinson disease normal cognition，PD-NC)， 21～25分为PD-MCI，<21分为PDD。受教育年限≤12年者 ，MoCA评分上加1分以校正。根据MoCA评分结果将PD组患者分为PD认知功能正常(PD-NC)亚组38例、PD-MCI亚组32例和PDD亚组30例。上述评分操作是由专业人员实施。

1.2.2生化检查 所有被检测者于清晨空腹抽取外周静脉血5 ml，由锦州市中心医院检验科使用全自动生化分析仪检测血脂和血清Hcy水平，其中血脂包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

2 结 果

2.1PD组与对照组血脂、血清Hcy水平比较 PD组Hcy水平显著高于对照组(P<0.05)，TC、TG、LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 PD组与对照组血脂、血清Hcy水平比较

2.2PD组各亚组间血脂、血清Hcy水平比较 PD组3个亚组的TG、LDL-C、Hcy水平差异有统计学意义(P<0.05)。与PD-NC亚组相比，PD-MCI亚组、PDD亚组Hcy水平均显著增高(P<0.05)，而PDD亚组TG、LDL-C水平显著增高(P<0.05)；与PD-MCI亚组相比，PDD亚组Hcy水平显著增高(P<0.05)；3个亚组间TC、HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2 PD组各亚组血脂、血清Hcy水平比较

2.3PD认知障碍影响因素的多因素分析 将是否患有PD认知障碍作为因变量, 以影响PD认知功能的有统计学意义的因素(TG，LDL-C，Hcy)作为自变量进行多因素Logistic回归分析, 结果显示Hcy水平是影响PD认知障碍的独立危险因素, 见表3。

表3 PD认知障碍影响因素Logistic回归分析

3 讨 论

PD是一种以含α-突触核蛋白的路易小体和黑质多巴胺神经元缺失为特征的神经系统退行性疾病。其发病机制十分复杂，目前主要认为可能是氧化应激、神经毒性作用、中枢神经系统炎症及免疫反应、线粒体功能障碍等互相交织共同作用的结果[8-11]。

在对PD血清标志物的研究中，主要认为低血脂水平与高Hcy水平可能与PD的发病相关，本研究显示PD组Hcy水平显著高于对照组(P<0.05)，TC、TG、LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)，推测血脂水平降低、Hcy水平升高可能与PD发病具有相关性，这与国内外大部分研究结果相一致[12-13]。有研究显示交感神经活性降低在PD运动障碍发生前已经被发现，进而使机体分泌儿茶酚胺和皮质醇减少，从而引起血脂水平的降低，并且血脂水平的降低可能在PD发病前就已经出现[14-15]；同时发现血清TC水平的降低与血清辅酶Q10水平降低相关，辅酶Q10水平降低可导致线粒体功能障碍，进而引起多巴胺能神经元变性死亡[16]，因此，血脂水平的降低可能在PD发生前就已出现。同时PD的一些非运动症状如消化不良、摄入不足、焦虑抑郁等也可引起营养不良导致血脂降低[17]，而PD患者营养不良还与左旋多巴制剂的不良反应相关[18]，低血脂到底是PD营养不良的伴随症状，还是PD的致病因素，目前尚未明确，还需要进一步的临床研究来证实。

认知障碍作为PD最常见的非运动症状之一，严重影响患者的生活质量，增加社会负担。PD认知能力下降可能涉及多种因素的复杂相互作用，包括运动和非运动症状、医学共病和社会心理问题等。随着病程的延长，发病风险逐渐增高，但PD认知障碍的发病机制尚无统一定论。目前其病生理基础主要认为可能是α-突触核蛋白聚集形成的路易小体与β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)沉积共同作用导致认知功能受损[19-20]。

在对血脂的研究中，Fantini 等[21]发现α-突触核蛋白含有两个胆固醇结合领域，胆固醇可能调节α-突触核蛋白聚合, 表明胆固醇可能参与认知障碍发病的过程。有研究表明TG可穿过血脑屏障，作用于下丘脑，并诱导体内瘦素和胰岛素抵抗[22]；同时有研究证明TG水平升高还可使大脑内Aβ沉积增加[23]，从而使认知功能下降。研究显示PD黑质神经元和路易小体边缘出现载脂蛋白E(ApoE)过度表达，ApoE是脑内主要的脂质和胆固醇转运体，其中ApoE2基因被证实与LDL-C水平降低有关，而ApoEε4等位基因表达则会损害PD患者的认知功能[24-25]。Chaudhary 等[26]研究表明ApoE4等位基因与LDL-C水平升高有关。以上研究表明血脂可能与PD认知障碍有关。本研究结果显示PD不同认知水平的3个亚组间的TG、LDL-C水平差异有统计学意义(P<0.05)，且随着认知障碍程度加重，TG、LDL-C水平逐渐升高，推测TG、LDL-C水平升高可能与PD认知障碍发生有一定的相关性。但本研究样本小，研究方法等存在局限性，血脂水平是否会增加PD认知障碍的发病风险，以及是否对PD认知障碍产生预测作用，有待于更多临床与基础类的研究来证实。

Hcy是人体内一种重要的含硫氨基酸，参与机体的甲基化途径与氧化应激的发生。有研究表明Hcy水平升高是认知能力下降和痴呆的危险因素，并与MCI、阿尔茨海默症、血管性痴呆和抑郁症有关[27]。Song等[28]发现Hcy水平升高可能与PD患者的认知能力下降有关。此外，Sleeman 等[29]研究也发现高Hcy水平与认知能力下降有关，Hcy可能是预测认知能力下降的标志物。本研究结果表明PD组不同认知水平的3亚组间Hcy水平差异有统计学意义(P<0.05), 且随着认知障碍程度加重而升高。以是否患PD认知障碍作为因变量对Hcy水平的Logistic 回归分析显示Hcy是PD认知障碍的独立危险因素。推测高Hcy水平可能与PD患者认知功能损害严重程度具有一定的相关性，Hcy可能是PD认知障碍的独立危险因素。本研究结果与上述研究结果相一致。近年来，研究发现高Hcy水平导致认知障碍可能与以下因素相关：Hcy通过谷氨酸受体通道介导神经毒性作用，诱导钙内流，使胞质内钙累积，激活细胞凋亡途径，从而诱导多巴胺能神经元细胞凋亡[30]；Hcy还可以增加神经元内α-突触蛋白含量和Aβ沉积, 促进路易小体形成，介导神经元损伤, 从而加重患者认知损害[31-32]。

综上所述，PD患者中TG、LDL-C、Hcy水平可能与认知功能损害有关，并且TG、LDL-C、Hcy水平增高可在一定程度上反映PD患者认知功能损害的程度。但本研究存在样本量小、临床量表评估主观性强的局限性，还需要进行大规模的研究来探讨血脂、Hcy与PD认知障碍程度的相关性，以及血脂与Hcy成为PD认知障碍生物标志物的可行性。