益生菌辅助治疗对念珠菌性外阴阴道炎复发的影响

陶海燕,马雪萍

念珠菌性外阴阴道炎(VVC)是由念珠菌引起的致衰性常见妇科疾病，局部用药或口服抗真菌制剂是治疗VVC的主要手段，其中唑类药物中克霉唑是最常用的治疗药物，但克霉唑局部治疗6个月后复发高达50%[1]。对于VVC患者而言有效提高患者长期临床疗效及，降低复发率更具价值。本文通过延长随访周期，探讨益生菌联合克霉唑局部治疗对念珠菌性外阴阴道炎患者的长期疗效及复发风险的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取我院2019年1月至2019年6月收治的100例念珠菌性外阴阴道炎患者为研究对象，使用随机数字表法将其分为联合组和对照组，每组50例。纳入标准：① 符合念珠菌性外阴阴道炎诊断标准[2]；②年龄30～50岁，真菌镜检查有菌丝相，培养后鉴定为念珠菌；③首次发病，病程>2个月；④签署知情同意书。排除标准：①心、肾功能、循环功能障碍或合并全身(局部)感染；②合并生殖系统恶性疾病或滴虫阴道炎、假丝酵母菌阴道炎等；③妊娠或哺乳期妇女；④对本研究药物过敏；⑤近期阴道给药、药物冲洗或全身使用雌激素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素；⑥依从性差者。本组病例均经本院伦理委员会审批。2组患者在基线资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1至表2。

表1 2组患者年龄、病程、BMI比较

表2 2组患者避孕措施、婚姻状况、家族史比较[n(%)]

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:单独使用克霉唑乳膏治疗，睡前使用清水洗净患处，将克霉唑乳膏(福建省三明天泰制药有限公司，国药准字：H35021091)均匀涂抹于患处区域外2 cm，并轻轻按摩皮肤直至完全吸收，1次/d，治疗2周，治疗后随访1年。

1.2.2 联合组:在对照组的基础上加用益生菌乳酸菌阴道胶囊(西安正浩生物制药有限公司，国药准字：H10980293，规格0.25 g/粒)治疗，清洗外阴后，将乳酸菌阴道胶囊放入阴道深部，每晚1次，2粒/次。7 d为1个疗程，治疗2个疗程，治疗后随访1年。

1.3 观察指标及疗效评价标准

1.3.1 疗效标准:参照《2010年美国疾病控制中心阴道炎治疗指南》[3]评估临床治疗疗效。治愈：外阴瘙痒症状消失，白带恢复正常，阴道异常分泌物消失，念珠菌阴性，阴道清洁度Ⅰ度；显效：外阴瘙痒显著症状改善，白带基本恢复正常，阴道异常分泌物减少，念珠菌阴性，阴道清洁度Ⅱ度；有效：外阴瘙痒、白带异常症状改善，阴道异常分泌物减少，念珠菌阴性或部分阳性，阴道清洁度Ⅲ度；无效：临床症状及体征未改善，阴道清洁度Ⅳ度，念珠菌检查为阳性。治疗总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 阴道健康状态：于治疗前及治疗结束后使用阴道健康状态评分量表[9]，对患者阴道皱襞、湿润度、pH、黏膜及分泌物进行评价，每项分值1～4分，分值越高表明患者阴道健康状态越好。

1.3.3 炎症指标：于治疗前及治疗结束后采集患者空腹肘静血5 mL，使用酶联免疫吸附法测量患者TNF-α、IL-2水平。记录2组患者治疗期间用药区域刺痛、灼感、胃肠道不适等不良反应发生情况，治疗结束后随访1年，且记录2组患者复发情况。复发：治疗结束后患者真菌镜检查有菌丝相，培养后鉴定为念珠菌，并伴白带增多，外阴及阴道内有烧灼感，有严重的瘙痒以及性交疼痛，伴有成群存在的小丘疹、水泡或湿疹样糜烂，且随访时间内出现次数≥4次。

2 结果

2.1 临床疗效比较:治疗2周后，联合组临床总有效率为98.00%，对照组为86.00%，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.89，P<0.05)，见表3。

表3 2组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组患者治疗前后阴道健康状态比较:治疗前2组患者阴道健康各项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗2周后阴道健康各项评分联合组高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后阴道健康状态比较

2.3 2组患者TNF-α、IL-2 水平比较:治疗前2组患者TNF-α、IL-2 比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后2组患者TNF-α、IL-2水平均降低，且联合组TNF-α、IL-2低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前后 TNF-α、IL-2 水平比较

2.4 2组患者不良反应发生率比较:联合组不良反应总发生率为14.00%，对照组为8.00%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.92，P>0.05)，见表6。

表6 2组患者不良反应发生率比较[n(%)]

2.5 2组患者治疗后复发率及复发风险情况比较:随访1年后显示联合组复发16例(32.00%)，对照组复发38例(76.00%)，联合组复发率低于对照组(P<0.05)，复发风险联合组低于对照组(χ2=18.388，P<0.05)。

3 讨论

VVC是女性常见疾病，有85%～95%的VVC由白色念珠菌引起[4]。白色念珠菌是一种机会病原体，在阴道微生物环境改变或免疫功能降低时，白色念珠菌参与了粘附，侵袭和诱导阴道黏膜细胞损伤等过程，目前主要通过口服或局部使用抗真菌药物克霉唑等治疗[5]。MIZGIER[6]等人发现乳酸菌在维持阴道酸性pH值方面起着至关重要的作用，认为乳酸菌是阴道健康的守护者。KANG[7]等研究表明，乳酸菌和念珠菌之间的共聚集阻止了念珠菌在阴道上皮上的锚定位点的结合；基于此，本研究将乳酸菌应用于治疗VVC，并探讨其对长期疗效及复发风险的影响。

COLLINS[8]等人的研究报道，在体外低pH条件下，乳酸菌的培养上清液可抑制白色念珠菌的生长和菌丝生长。本研究联合组治疗2周后临床总有效率、阴道健康状态高于对照组，说明乳酸菌阴道胶囊辅助治疗可有效提高VVC的临床疗效，提高患者阴道健康状态。分析认为，患者免疫功能改变，阴道菌群失调等使念珠菌出现致病性；念珠菌生长过程中形成菌丝，念珠菌菌丝分泌的念珠菌肽(ECE1)具诱导患者阴道上皮细胞膜溶解的作用，是引发炎症和外阴念珠菌病的主要机理；乳酸菌可抑制念珠菌酵母菌丝到菌丝的形态转变，抑制菌丝相关基因ECE1等的表达，降低念珠菌对细胞的侵入性损伤；降低菌丝形成和粘附到上皮细胞所需的细胞壁甘露糖蛋白的表达，抑制天冬氨酸蛋白酶家族成员水平，降低对阴道上皮细胞的损伤，降低由念珠菌诱导的细胞损伤和炎症反应。乳酸菌通过竞争的方式抑制念珠菌对人阴道上皮细胞(VK2 / E6E7)的粘附，降低念珠菌毒力。同时乳酸菌是健康阴道中的主要细菌，通过将乳酸菌阴道胶囊放入阴道深部，恢复阴道微环境菌群稳态，且阴道内乳酸菌产生的乳酸和过氧化氢产生可保护阴道稳态；通过产生乳酸，调节患者阴道pH值，使阴道pH维持在4～4.5，改变利于念珠菌生长繁殖的pH环境，进而降低念珠菌的阳性检出率，改善患者临床症状，提高阴道健康状态及阴道清洁度。

本研究联合组治疗2周后TNF-α、IL-2低于对照组，说明益生菌辅助治疗VVC能有效改善患者炎症状态。本研究治疗结束后随访1年结果显示，联合组复发率、复发风险低于对照组，说明益生菌联合克霉唑局部治疗念珠菌性外阴阴道炎能有效降低患者复发率及复发风险。在ABDO[9]等人的鼠VVC模型中测试了用鼠李糖乳杆菌HN001和其他两种益生菌菌株干预的效果，得出益生菌菌株能够增加鼠众多天然和获得性免疫指数，增强自然杀伤(NK)细胞活性，降低小鼠复发率及复发风险；在ROSTOK[10]等人研究指出，乳酸菌口服或局部治疗无显著副作用倾向。本研究也得出相似结论，联合组和对照组不良反应发生率组间比较差异无统计学意义，说明益生菌联合克霉唑局部治疗念珠菌性外阴阴道炎不增加患者不良反应发生率。乳酸为生殖系统正常定植益生菌，不增加阴道腔负担，治疗过程中通过局部用药，规避由口服引起的药物首过效应引起的胃肠道等的不良反应发生率。

综上所述，益生菌辅助治疗念珠菌性外阴阴道炎能有效提高临床疗效，调节TNF-α、IL-2水平，降低真菌培养阳性率及复发风险，且不增加不良反应的发生率。本研究的不足之处在于纳入的样本量少，未对VVC进行分型探讨，结果可能存在偏倚性，后期还需加大样本量，对VVC进行分型探讨。